Смекни!
smekni.com

Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты (стр. 1 из 2)

М. В. Дорогов, Л. А. Савватеева, И. В. Тюнёва

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами биологической активности и являющихся разнообразными лекарственными препаратами [1,2]. Согласно литературным данным, предпочтение в этих исследованиях отдается гетероциклическим системам, содержащим атомы кислорода, серы, азота и широкое разнообразие функциональных заместителей [3-5]. Одна из причин использования гетероциклических соединений - это широкие возможности их структурной модификации, а, следовательно, получение соединений с новым комплексом биохимических свойств. Одним из вариантов модификации гетероциклических структур является введение различных фрагментов и функциональных групп в качестве заместителей. Поэтому для современной медицинской химии особый интерес представляют комбинаторные библиотеки структурных аналогов с однотипным гетероциклическим скелетом и варьирующимися фрагментами и функциональными группами.

Целью данной работы являлось генерирование библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный фрагменты, идентификация синтезированных соединений и компьютерная оценка их биологической активности с помощью системы PASS [6,7].

Известно, что оба вышеупомянутых структурных фрагмента используются в направленном поиске биологически активных препаратов. Так, в частности, известен имидосодержащий препарат СЕДИЕЛ(r), являющийся эффективным антидепрессантом, а ароматические сульфокислоты считаются перспективными билдинг-блоками для получения различных химиотерапевтических средств [8,9].

На схеме 1 представлена реакция получения библиотеки структурных аналогов с имидным и сульфонильным фрагментами 3а-ш. В качестве реагентов были использованы ароматические сульфопропионовые кислоты 1а-в и аминофенокси-N-фенилфталимиды 2а-з (таблица).

Соединения 1a-в получали на основе толуола, хлор- и бромбензола по методикам, изложенным в работах [10,11] (схема 2).

Соединения 2а-з получали на основе п-нитрохлорбензола и 3,4-ксиленола, через стадии образования 4-нитро-3/,4/диметилдифени-локсида 4, 4-нитрофеноксифталевой кислоты 5 и нитрофенокси-N-фенилфталимидов 6а-з (схема 3) по методикам, изложенным в работах [12,13].

Для получения библиотеки структурных аналогов 3а-ш использованы две метода ацилирования аминов 2а-з. В первом случае (метод А, см. Экспериментальную часть) в качестве активированного ацилирующего агента использовались хлорангидриды кислот, полученных обработкой 1а-в тионилхлоридом в бензоле (схема 4).

Во втором случае (метод Б, см. Экспериментальную часть) в качестве электрофильного ацилирующего агента использовались не хлорангидриды кислот 7а-в, а их имидазолилы 8а-в, полученные взаимодействием 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом 9 в безводном диоксане. Ввиду малой основности 9 и слабого характера амидной связи в имидазолилах 8а-в, последние легко вступают в реакцию переамидизации с аминами 2а-з (схема 5).

Данный метод находит в последнее время всё большее использование в органическом синтезе. Его очевидным преимуществом является отсутствие необходимости в использовании высокотоксичного тионилхлорида для получения активного ацилирующего агента и лёгкость очистки целевого продукта от побочного имидазола.

Таблица

Соединение R1 R2 Метод получения и способ очистки Выход, % Температура плавления, °С
CH3 [10,11], кр. из этанол+вода 80 113...5
Cl - 75 145...6
Br - 80 154...6
p-CH3 [12,13 ] 70 181...3
m-CH3 - 75 166...8
p-OCH3 - 75 194...5
o-OCH3 - 70 202...4
p-OC2H5 - 75 195...7
p-NHCOCH3 - 65 198...200
o-SCH3 - 70 158...9
o-CF3 - 70 190...3
CH3 p-CH3 А, крист. в этаноле 80 257...8
- m-CH3 - 80 187...9
- p-OCH3 85 222...4
- o-OCH3 А, крист. в изопропаноле 75 253...6
- p-OC2H5 Б, крист. в изопропаноле 75 201...4
- p-NHCOCH3 Б, крист. в пропанол+ДМФА 70 260...2
- o-SCH3 Б, экстр. бензолом 80 219...21
- o-CF3 - 85 197...9
Cl p-CH3 А, крист. в этаноле 85 202...4
- m-CH3 - 80 184...6
- p-OCH3 - 85 269...71
- o-OCH3 А, крист. в диоксан+вода 80 225...7
- p-OC2H5 Б, крист. в диоксан+вода 70 259...61
- p-NHCOCH3 Б, крист. в пропанол+ДМФА 70 272...5
3п - o-SCH3 Б, крист. в изопропаноле 75 178...80
- o-CF3 Б, крист. в изопропаноле 70 185...7
Br p-CH3 А, экстр. диэтил. эфиром 75 253...7
- m-CH3 А, экстр. диэтил. эфиром 70 212...4
- p-OCH3 А, крист. в диоксан+вода 65 265...7
- o-OCH3 А, крист. в диоксан+вода 65 137...9
- p-OC2H5 Б, крист. в изопропаноле 70 249...50
- p-NHCOCH3 Б, крист. в пропанол+ДМФА 70 279...82
- o-SCH3 Б, экстр. бензолом 75 164...7
- o-CF3 - 80 209...11

В общей сложности, в данной работе было синтезировано 24 не описанных ранее в литературе соединения 3а-ш, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты. Их структура, методы получения и очистки, выход и температура плавления представлены в таблице. Выход 1а-в дан в расчёте на исходное бензольное производное (схема 2), выход 2а-з дан в расчёте на кислоту 5 (схема 3), выход 3а-ш дан в расчёте на кислоту 1а-в (схема 1).

Для первоначальной оценки биологической активности полученных соединений проведено компьютерное моделирование с помощью системы PASS, позволяющей выполнить прогноз более 500 видов биологической активности исходя из структурной формулы химического соединения и другой эмпирической информации [6,7]. Оптимальное сочетание предсказательных индексов биологической активности (Ра) и инактивности (Рi) в отношении к определённому фармакологическому эффекту получено (в рамках системы PASS) для 3г (Ра=0,512; Рi=0,064; антиконвульсант), 3ф (Ра=0,505; Рi=0,072; антагонист рецепторов GABA), 3ч (Ра=0,584; Рi=0,049; активатор калиевых каналов).

Таким образом, в результате проведённой экспериментальной работы на основе различных карбоновых кислот синтезированы библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный фрагменты. Строение и чистота синтезированных соединений подтверждалась определением температуры плавления, методом тонкослойной хроматографии, ИК- и ПМР-спектроскопией. Проведённое компьютерное моделирование позволило выявить факт влияния структурных параметров на биологическую активность полученных соединений. Ряд синтезированных соединений передан для дальнейших исследований в Институт физиологически активных веществ РАН.

Работа проводилась при поддержке предприятия "Контакт-Сервис" (Москва). Авторы выражают благодарность доценту кафедры медицинской химии МГУ С. Е. Ткаченко за ценные советы при подготовке публикации.

Экспериментальная часть

Реакцию получения 3а-ш проводили через стадию образования активных ацилирующих агентов двумя методами.

Метод А (через хлорангидриды кислот 1а-в). Синтез хлорангидридов 7а-в проводили путем кипячения исходной кислоты в тионилхлориде в присутствии каталитических количеств ДМФА в течение 1 ч с последующей отгонкой тионилхлорида. В качестве растворителя для реакции получения целевых амидов 3 использовали безводный ДМФА, в который добавляли пиридин в шестикратном мольном избытке по отношению к хлорангидриду 7а-в. Роль пиридина заключалась в связывании хлористого водорода, выделяющегося в процессе реакции. Это препятствовало протеканию побочной реакции хлористого водорода с исходным амином. Реакцию проводили при эквимолярном соотношении хлорангидрида 7 и амина 2 и температуре 10...40 оС в течение 3 ч. Охлаждённую реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (или экстрагировали) и анализировали.

Метод Б (через амиды кислот 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом). Синтез амидов 8а-в проводили следующим образом. В стеклянную колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, загружали 1 и 9 в соотношении 1.0:1.2 (моль) и диоксан из расчёта 1 г 9 - 1 мл диоксана. Реакцию проводили при постоянном перемешивании, температуре 40...500С в течение 1 часа. Далее в колбу загружали амин 2 в соотношении 1:2=1:0,95 (моль). Амин использовали в небольшом недостатке по отношению к кислоте, исходя из того, что дальнейшая очистка от исходного амина проходит труднее, чем от исходной кислоты. Реакцию проводили при кипении диоксана в течение 1 ч. Охлаждённую реакционную массу выливали в 5%-ный раствор соды, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (или экстрагировали) и анализировали.

Ход реакции 2а-з с ацилирующими агентами 1а-в контролировали методом ТСХ на пластинках Silufol 254 UV c использованием элюента петролейный эфир - бензол - ацетон - уксусная кислота - 10:5:10:0.5 (об). Для целевых амидов 3а-ш в указанном элюэнте Rf составляет 0.45...0.55.