Обзор литературы 1.1 Этиология и патогенез очаговой алопеции
Проблема очаговой алопеции [ОА] остается одной из актуальных проблем дерматологии. В развитии заболевания показана роль нервной системы, нейроэндокринных факторов, роль локальных и системных иммунных нарушений, аутоиммунного компонента, фагоцитоза, сосудистых изменений, а также наследственная и инфекционная теории и др.
В соответствии с клинической вариабельностью и гетерогенностью заболевания нельзя дать однозначный ответ на вопрос об этиологии.
Генетические факторы, микроорганизмы, эмоциональные стрессы, аутоиммунитет обсуждаются как возможные этиологические причины. [Mitchell A J 1984 Perini G etal 1981 Simpson N B et al 1991 Hordinsku M K 94]. Нередко ОА [гнездная алопеция] связана с очагами хронической инфекции [корпозные зубы], синусит, гайморит, тонзиллит и др. [Ведрова ИН 1979, Томкин М и соавт. 1981, Метакса ГЮ и соавт 1982].
Выдвинута гипотеза о возможном возникновении очаговой алопеции в результате вирусной инфекции [A Tosti et al 1997] Обсуждается возможная взаимосвязь между ОА и психиатрическими расстройствами [15 - 25] Наблюдения семейных случаев ОА и конкордантность у близнецов дали основания многим авторам считать что это заболевание связано с наследственными факторами [..........]
В России отмечали гнездную алопецию в семьях у 8.13 % наблюдавшихся больных [4]. Типы некоторых родословных создавали впечатление о доминантном наследовании с вариабельной экспрессивностью [5]. В ряде справочников и руководств указывался предположительно аутосомно-доминантный тип наследования.А Стивенсон, Б. Девидсон 197? [6] рекомендовали при определении генетического прогноза для консультирующихся по поводу гнездной алопеции [ОА] исходить из предположения об аутосомно-доминантной передаче с неполной пенетрантностью варьирующей в разных семьях. С конца 70-х годов начинаются поиски генетических детерминант ОА на основе изучения ассоциаций этой болезни с генами главного комплекса гистосовместимости [HLA], легких цепей иммуноглобулинов и полиморфизма генов антагонистов-рецепторов интерлейкина 1.
Более доказательным считают ассоциацию с генами HLAII класса, связанными с иммунным ответом и подразделяющимися на субрегионы DP - DO -DP. Рядом авторов в обследованных ими группах была отмечена ассоциация ОА с DR и DP независимо друг от друга. Лица с DP W4 и DR4 имеют повышенный риск развития ОА, что свидетельствует о наличии синергизма между генными продуктами DP и DR [26 - 30]. Позже в исследовании проведенном M Duvic et al в 1995 году на 77 больных ОА и их родственниках из 29 семей была статистически доказана связь с генами локуса DQ или близлежащего района хромосом. Ассоциация с локусами DQBI *03, DQBI *0301, DQBI *0401, DQBI *0502 была отмечена и другими авторами. [..................] [19] [4-15], отметившие в подгруппе больных из 58 человек с длительно-текущими тотальными и универсальными проявлениями ОА наиболее статистически значимые превышения над контролем антигенов DQBI *0301, подчеркивали найденную ассоциацию именно с тяжелыми формами. В то же время у больных были обнаружены аллели HLAII класса, игравшие как бы протективную роль , то есть встречавшиеся при тяжелых формах реже чем в контроле: DRB3 и DRW52a и DQBI *6.
Авербах ЕВ [1985], проводя иммуногенетические исследования у 72 больных различными формами ОА выявила ассоциацию с антигенами HLA : B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.При этом ассоциация с антигенами HLA - B27 и HLA DR7 наблюдалась при тяжелых формах алопеции. Носители антигенов HLA - B13, B27, CW!, CW3, DR7 составили группу риска.
В работе [8-25] исследовали увеличение популяций T-лимфоцитов в периферической крови ОА с помощью двойного прямого иммунофлуоресцентного окрашивания подвида Т-лимфоцитов: ИЛ-2R+-Leu4+ в периферической крови больных ОА. 58 больных ОА были разделены на 3 категории : неактивный единичный очаг, множественные активные очаги, хроническая генерализованная алопеция. По сравнению со здоровым контролем были отмечены активация Т-клеток в периферической крови всех 3-х групп.
Salazar М. [1995] с соавторами удалось изолировать некоторые HL DP, DR и DQ сегменты ДНК и с помощью полимеразной цепной реакции [PCR] установить носительство генов у больных ОА. Авторы выявили, что ОА сочетается с генотипичными проявлениями HLA -DR4 и DR5 и отчетливым снижением DRW52, HLA - DR4 и DRW11 с их ассоциациями с DQW7 [W3] и DQW8 [W3]. Дальнейшие исследования в этом направлении также показали генетическую основу ОА [4-15] Colombe DW et al 1995 выявили HLA - DR11 [DRBI*1104] и HLA - DQ7 [DQBI*0301] встречались гораздо чаще в группах с тотальной и универсальной алопецией, в то время как HLA - DQ3 [DQBI *03] были обнаружены как у больных с тотальной и универсальной, так и очаговой формами.
Эти данные подтверждают наличие ассоциации длительно протекающих форм универсального/тотального или очагового сближения с локусами HLA. Также определенные локусы HLA -DQ3, HLA - BI*03 отвечают за предрасположенность к возникновению алопеции. В статье [5-25] исследовалась рестрикция ДНК-полиморфизма MHC2 класса: Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пациентов с ОА и у здоровых. Частота DQBI* 0301 и DQW7 ассоциированных с DQP BgI / II 4.2 kb фрагмента была увеличена до 65 % при ОА по сравнению с 20% в контроле, что говорит о том, что ранее описанная ассоциация между ОА и DR4, DR5 является вторичной по сравнению с ассоциацией ОА и DQBI*0301, который кодирует b-цепьмолекулы HLA - DQ. Анализ современного наличия DQBI *0301 и DPAI *0103 при ОА предполагают наличие добавочного риска [синергизм или взаимодействие между DQBI*0301 и DPAI*0301 между двумя аллелями расположенными в различных локусах HLA класса.
Сложилось впечатление о генетическом полиморфизме ОА, соответствующем разной частоте «этиологических» и «протективных» [превентивных] аллелей генов тканевой совместимости при различных клинических формах этого заболевания. Таким образом генетические детерминанты могут определять развитие легких и тяжелых форм, гены которых ассоциированы с различными аллелями HLA. Большое разнообразие клинических форм ОА а также этнические различия по подтипам HLA объясняют найденные разными авторами различие по HLA в различных группах больных.
В последнее десятилетие стало известно значительное число фактов, свидетельствующих о важности иммунных нарушений в патогенезе очаговойалопеции. При изучении циркулирующих лимфоцитов в крови у больных обнаруживали снижение реактивности лимфоцитов, уменьшение числа Т-лимфоцитов, в том числе «интерактивных» Т-клеток, способных формировать розетки с лимфобластными В-клетками. [Friedmann P.S. et al 1981, BBJ Majewski et al 1984].
В работе [8-15] ОА ассоциируется с перифолликулярной инфильтрацией Т-клетками. Аутореактивные Т-клетки приобретают нормальную реактивность, взаимодействуя с DR-положительными клетками фолликулярного эпителия. Для определения количества аутореактивных лимфоцитов проводилась биопсия участков поражения ОА и оценка их количества в крови. Было показано, что аутореактивные Т-клетки пролиферируют в ответ на аутологичные мононуклеарные Т-клетки, циркулирующие в крови. Увеличение аутореактивных клеток в очагах поражения ОА предполагает их патогенетическую роль. Таким образом, аутореактивные лимфоциты играют важную роль в развитии воспалительной реакции. Уменьшение Т- и В-лимфоцитов в периферической крови отметил также в своей работе Кулагин В.И. 1992 г. В то же время Авербах Е.В. 1985, D Sauder 1980 и др. Указывали на нормальное количество В-лимфоцитов в периферической крови больных.
В подтверждение того, что ОА имеет иммунологическую основу, было обнаружение иммунных комплексов, чаще всего состоящих из IgM, C3, IgA и Ig6. Они локализовались в нижней, а иногда и передней части фолликула. Дефицит клеточного компонента иммунитета, дисиммуноглобулинемия в периферической крови, иммунокомплексная патология позволяют включить ОА в число аутоиммунных заболеваний. [10-15] [Bystryn IC et al 1979, Safai B et al 1979 DJ Tobin et al 1997].Почти у всех обследованных двух групп больных ОА обнаружены антитела к волосяным фолликулам. Было обнаружено несколько различных ауто-антител к нескольким антигенам волосяных фолликулов. Эти антитела относились к классам IgM и IgG.
В статье [7-15] A P Bertolino и соавт. 1993 была изучена роль рецепторов UN-Z. Рецепторы UN-Z [UN-Zp] экспрессируются Т-клетками. Одним из способов измерения концентрации Т-клеточных рецепторов - измерение растворимого сывороточного белка [s-UN-Zp]. Измерение уровня UN-Zp отражало активность Т-клеток в сыворотке пациентов с ОА. Использовался белок-связывающий иммуносорбент в фазе обострения и ремиссии заболевания. В острой фазе концентрация s-UN-Zp была значительно выше, чем при ремиссии и в контроле. Биологическая роль s-UN-Zp остается не до конца ясной, но можно предположить, что активация Т-лимфоцитов, приводящая к секреции UN-Z и экспрессии UN-Zp может быть родним из механизмов ОА.
Tarlow JK et al 1994 нашли достоверные ассоциации между аллелью Z антагонистоврецепторов Ib-s и тяжестью заболевания. Возможности современной иммунологии позволяют более эффективно использовать различные методики для получения полной информации об иммунологических изменениях при ОА. В связи с этим определенный интерес представляют иммуногистохимические и иммуноморфологические исследования.
[1-29] изучали экспрессию CD44 в участках, пораженных ОА. CD44 - поверхностный клеточный маркер, вовлеченный во множество этапов нормального иммунного ответа, включающего активацию Т-клеток, клеточную адгезию. В нормальной коже CD44 обнаруживается гистохимически, преимущественно в экзокринных спиральных клетках. Исследование показало отсутствие экспрессии CD44 в участках, пораженных ОА, что может дать дополнительную информацию в отношении патогенеза этого заболевания.
Иммунопатологические механизмы при ОА изучали также A.K. Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам удалось показать что при ОА фолликулярный эпителий дает резко положительную реакцию на ICAM-1 [интрацеллюлярные адгезивные молекулы]. Эта аберрантная экспрессия в нормальной коже не наблюдается. H.L. Rilo et al 1994 иммуногистохимически была показана экспрессия ICAM-1 и ELAM [эндотелиально-лейкоцитарные адгезивные молекулы-1] в коже одного больного универсальной алопецией. Экспрессия ELAM-1 была обнаружена в дермальных клетках эндотелия, в то время как экспрессию ICAM-1 могли наблюдать в фолликулярном эпителии и в клетках эндотелия. В работе [2-29]сравнивали экспрессию цитокератинов в нормальных волосяных фолликулах и пораженных ОА с помощью гистохимического метода с использованием моноклональных антител. Представляется интересным, что экспрессия цитокератина IG, которая модулируется скоростью пролиферации кератиноцитов, не изменялась в наружной оболочке фолликулов при ОА. Это не противоречит предыдущим наблюдениям, в которых выявлено уменьшение экспрессии ассоциированного с пролиферацией, ядерного антигена Ki-67.