Снотворные средства--фармакологические вещества различного химического строения, которые способствуют наступлению сна, нормализуют его глубину, фазность, длительность, предупреждают ночные пробуждения.
1.Фармакологические снотворные средства: история и сравнение .
Историки считают, что самым первым снотворным препаратом было «лекарство от всех болезней» — алкоголь, дату открытия которого нельзя установить даже приблизительно. Однако рассматривать его как снотворное несерьезно из-за наличия в спектре действия возбуждающего и диуретического компонентов, а также выраженного эффекта последействия (похмелья) и опасности алкогольной зависимости. Известно, что ассирийцы улучшали сон алкалоидами белладонны где-то в 2000 г. до н.э., а египтяне — опием в 1550 г. до н.э. За 1000 лет до нашей эры индийский врачеватель Чарака применил общую анестезию токсическими дозами алкоголя, а ингаляционный наркоз смесью паров опия, гашиша, дурмана, аконита, мандрагоры и др. применяли в Германии в 800-х годах; в 1803 г. там же выделили морфин.
Бромиды и бромуреиды. В 1826 г. наряду с растительными снотворными стали применяться синтетические, начиная с солей брома. Соли брома быстро поступают в кровоток после приема внутрь, но период полувыведения брома составляет около 12 дней, что определяет его кумуляцию в организме, токсичность и бромизм (синдром, включающий акне, аллергический насморк, конъюнктивиты, апатию, атаксию и депрессию, часто делирий и пурпуру). Через полтора столетия бромизм возник в Германии, а причиной его стал безрецептурный отпуск снотворных группы бромуреидов (созданы в 1905—1910 гг.), из которых в России разрешен к применению только бромизовал . Этот препарат не рекомендован к применению в Великобритании, США и ряде других стран. Данных о механизме действия брома и бромуреидов и их влиянии на структуру сна не обнаружено.
Альдегиды. С 1869 г. используется хлоралгидрат — быстродействующее жидкое снотворное средство, применяемое до сих пор. Он оказывает выраженное раздражающее действие на кишечник и легкие, ввиду чего возникают тошнота и рвота, расстройства функции желудочно-кишечного тракта, появляется зловонный запах изо рта, так как препарат выделяется с выдыхаемым воздухом. В России хлоралгидрат не применяется.
Барбитураты. С 1903 г. по настоящее время синтезировано более 2500 производных барбитуровой кислоты. Барбитураты запрещены к применению в ряде стран, исключены из списка обязательных лекарственных средств ВОЗ, но еще продолжают использоваться в качестве снотворных, хотя быстро вытесняются менее токсичными и более безопасными препаратами. В некоторых странах показания к применению барбитуратов ограничены предоперационной медикаментозной подготовкой, эпилепсией и тяжелой хронической инсомнией. Пациентам, принимавшим ранее барбитураты, не рекомендуется использовать их по другим показаниям из-за высокой вероятности развития зависимости по алкогольному типу и наличия опасных побочных эффектов . По аналогии с бромизмом для барбитуратов существует близкий по тяжести и последствиям синдром «веронализма» (веронал — один из синонимов барбитала) . Следует особо отметить, что барбитураты ускоряют собственный микросомальный метаболизм и микросомальный метаболизм препаратов, принимаемых одновременно, что приводит к не всегда предсказуемым лекарственным взаимодействиям. Барбитураты противопоказаны при заболеваниях печени, почек. Медленное выведение (период полувыведения 20—40 ч) приводит к выраженному дневному последействию. В России применяются фенобарбитал , циклобарбитал и реладорм .
Пентенамиды применяются как снотворные средства с 1928 г. Одноименный препарат назначается в граммах (до 6—9 г), опасен побочным влиянием на легкие, почки и кишечник из-за образования токсичных метаболитов. В России не используется.
Пиперидинодионы появились в 1949—1957 гг. Эта группа включает печально известный талидомид, употребление которого в качестве снотворного беременными женщинами привело к рождению сотен детей с тяжелыми врожденными уродствами. В связи с этим он был запрещен к применению. В России используются глютетимид . Он в 2 раза менее токсичен, чем барбитураты (есть данные, что прием даже 180—240 доз с суицидальными целями не был смертельным). Выводится из организма в течение 24—36 ч.
Хиназолины известны с 1958 г. Достаточно широко используется метаквалон. По действию он сходен с барбитуратами, но не нарушает структуру сна; период полувыведения — 20—40 ч.
Бензодиазепины — группа препаратов с выраженным снотворным компонентом в спектре действия. Хлордиазепоксид (либриум) используется с 1960 г. В настоящее время применяется около 50 препаратов этого ряда. Бензодиазепины взаимодействуют с ГАМК-рецепторами и вызывают седативный, анксиолитический, снотворный, центральный миорелаксантный, противосудорожный и антидепрессивный эффекты разной степени выраженности. В качестве снотворных назначают препараты с наиболее выраженным снотворным компонентом — бротизолам, мидазолам, триазолам (период полувыведения 1—8 ч), нитразепам, оксазепам, темазепам (период полувыведения 5—15 ч), флунитразепам, флуразепам (период полувыведения 20—50 ч). Бензодиазепины, в отличие от препаратов уже названных групп, являются препаратами избирательного рецепторного действия, характеризуются широким терапевтическим интервалом и низкой токсичностью. Рассматриваемые ниже бензодиазепины и другие снотворные препараты рецепторного действия обладают близкой терапевтической эффективностью.
Сходная химическая структура бензодиазепинов обусловливает подобие их побочных эффектов, частота и выраженность которых увеличиваются с повышением дозы. Наиболее опасны среди них антероградная амнезия, привыкание и связанные с ним зависимость и синдром отмены по окончании терапии, дневная сонливость (за исключением препаратов короткого действия). Сухость во рту, головокружение, атаксия и угнетение дыхания обусловлены присущими бензодиазепинам фармакодинамическими свойствами (миорелаксантное, седативное, противосудорожное и др.).
Единственный применяемый в России снотворный препарат из группы этаноламинов — донормил является антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов, вызывает М-холиноблокирующий эффект. Шипучие, растворимые, делимые таблетки содержат среднюю терапевтическую дозу (15 мг). Период полувыведения донормила 11—12 ч. Он обладает дневным последействием. По эффективности сравним с бензодиазепинами. Среди побочных явлений превалируют М-холиноблокирующие: сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурия, повышение температуры тела. Препараты этой группы потенцируют действие ингибиторов ЦНС.
Циклопирролоны известны с 1987 г. Единственное снотворное этого ряда, зарегистрированное в России, — зопиклон (имован). Это препарат короткого действия (период полувыведения 5—6 ч). Подобно обычным бензодиазепинам, взаимодействует с ГАМК-комплексом, но обладает большей селективностью и связывается только с рецепторами ЦНС. Поэтому его побочные эффекты слабее и проявляются реже. В ряде случаев наблюдается дневное последействие. Оптимальная терапевтическая доза — 7,5 мг, передозировки относительно безопасны.
Имидазопиридины применяются с 1988 г. Селективный блокатор субтипа w1-рецепторов ГАМК-комплекса — золпидем (ивадал) не связывается с другими подтипами рецепторов, как центральными, так и периферическими. От вышеперечисленных препаратов он отличается меньшей токсичностью. Ивадал не вызывает привыкания, антероградной амнезии и дневного последействия. Достаточно сказать, что при прочих равных условиях все типичные для бензодиазепинов побочные эффекты ивадала по частоте и выраженности не отличались от эффекта плацебо , в то время как у имована побочных эффектов было на 42% больше, чем при приеме плацебо . Снотворное действие золпидема наблюдается при терапевтической дозе 10 мг, тяжелых случаев при передозировке не отмечено.
В приведенном обзоре отчетливо прослеживается эволюционное совершенствование качества лекарственных средств, применяемых при лечении инсомний: каждый последующий класс отличается более избирательным и выраженным терапевтическим действием и меньшей частотой побочных эффектов.
Препараты рецепторного действия, разработанные за последние 40 лет, близки по терапевтической активности и отличаются только стоимостью, частотой и спектром побочных эффектов. Чем выше селективность препарата к рецептору, тем менее выражены побочные явления и его свойства ближе к свойствам «идеального» снотворного. В настоящее время требованиям такого снотворного наиболее полно отвечают представители двух новых классов — циклопирролонов и имидазопиридинов. В России зарегистрировано пока по одному представителю каждого класса — зопиклон (имован) и золпидем (ивадал).
2.Опасности применения снотворных средств .
Лекарственная зависимость, сонливость в дневное время, амнезия, возрастающий риск автопроисшествий, плохая координация, приводящая к падениям и переломам бедра, ухудшенная способность к обучению, путанная речь и даже летальный исход являются побочными эффектами данных препаратов. Это особенно вероятно при приеме этих лекарственных средств вместе с алкоголем или другими препаратами, угнетающими ЦНС. Это может случиться с любым человеком в любом возрасте.
Барбитураты обладают рядом недостатков. Вызываемый ими сон отличается от естественного: они облегчают наступление сна (засыпание), но меняют его структуру — соотношение фаз быстрого (парадоксального, десинхронизированного) и медленного (ортодоксального, синхронизированного) сна. Нередко сон становится прерывистым, с обилием сновидений, кошмаров. После него остается продолжительная сонливость, разбитость, нарушение координации движений и другие нежелательные явления. При многократном использовании развивается толерантность (привыкание), и для получения снотворного эффекта необходимо увеличивать дозу. Большие дозы могут угнетать дыхание, снижать АД (вплоть до сосудистого коллапса), понижать температуру тела, уменьшать диурез и др. На некоторых больных барбитураты оказывают «парадоксальное» действие — вызывают, вместо успокоения и сна, возбуждение. Может развиться эффект отмены — полная бессонница при прекращении приема препарата. Одно из основных отрицательных проявлений действия барбитуратов — возникновение при повторном применении физической и психической зависимости.