Аркадий ВЁРТКИН, Фёдор ВИЛКОВЫСКИЙ, Антон СКОТНИКОВ
Особенности клинического течения, лечения и прогноза острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у пациентов с железодефицитной анемией
Как известно, основой лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ (ОКСБП-ST) является воздействие на внутрисосудистое тромбообразование с помощью антитромботических лекарственных средств (ВНОК, 2007; ACC/AHA, 2007). Поэтому комбинированное применение антиагрегантов и антикоагулянтов стало повседневной практикой при ОКСБП-ST. В ряде случаев у пациентов с ОКСБП-ST и планируемым назначением антикоагулянтов имеется исходный высокий риск геморрагических осложнений. Наиболее значимыми предикторами их развития являются пожилой возраст, женский пол и почечная недостаточность (ESC, 2007). Кроме того, к факторам риска развития кровотечения по данным шкалы CRUSADE (www. crusadebleedingscore.org) также относятся исходно низкий уровень гематокрита, снижение клиренса эндогенного креатинина, увеличение частоты сердечных сокращений, наличие признаков застойной сердечной недостаточности, указания на предшествующие заболевания сосудов, наличие сахарного диабета, уровень систолического артериального давления ниже 110 мм рт.ст. и выше 180 мм рт.ст. Геморрагические осложнения развиваются вдвое чаще при проведении комбинированной антитромботической терапии по сравнению с изолированным приемом АСК, а положительный эффект антикоагулянтов достигается ценой увеличения частоты геморрагических осложнений.
Наиболее частой локализацией и источником кровотечений являются эрозии слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта. Фатальные желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) из эрозий или язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки выявляются у 21% умерших от различных форм ишемической болезни сердца. При этом эрозивно-язвенные гастродуоденальные поражения развиваются у 10% больных с первичным и у 54% - с повторным инфарктом миокарда.
Согласно крупным исследованиям (GUSTO, 1997; ASSENT-3, 2004; CAPRIE, 1996; OASIS-5, 2005), у пациентов с ОКСБП-ST кровотечение приводит к 5-кратному возрастанию летальности в течение первых 30 дней и к 1, 5-кратному - в период от 30 дней до 6 месяцев после состоявшегося кровотечения. Вопрос назначения антикоагулянтов пациентам с ОКСБП-ST, анемией и высоким риском кровотечения, а также выбор групп и доз данного класса лекарственных препаратов до сих пор остается дискутабельным и широко обсуждаемым в отечественной и зарубежной медицинской литературе. Неадекватную дозу антикоагулянтов получают около половины данных пациентов, при этом ввиду высокого риска кровотечения терапия антикоагулянтами зачастую вообще не проводится.
Введение высокой дозы гепарина пациентам с ОКСБП-ST и анемией приводит к увеличению частоты крупных кровотечений и считается неоправданным. Однако в отдельных случаях длительное использование более низкой дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) может оказаться полезным. Так, есть свидетельство, что у больных высокого риска продление подкожных инъекций далтепарина натрия способно по меньшей мере предотвратить реактивацию заболевания в ближайшие 1-1, 5 месяца.
Вместе с тем следует учитывать, что указанные факты были получены до начала широкого использования сочетания аспирина с клопидогрелом. Сохранится ли преимущество длительного введения НМГ в этих новых условиях, неизвестно. Таким образом, на сегодняшний день в неотложной терапии пациентов с ОКСБП-ST и анемией имеется ряд нерешенных вопросов, связанных с высоким риском развития тромботических и геморрагических осложнений у одного и того же больного. Не решен вопрос назначения таким пациентам антитромботической терапии в целом и НМГ в частности, а при их применении подбор одновременно эффективной и безопасной дозировки антикоагулянта представляет определенную трудность. В связи с этим актуальны вопросы внедрения новых методов оценки прогноза ОКСБП-ST, поиска предикторов геморрагических и тромботических осложнений и оптимизации фармакотерапии данной категории больных.
Целью нашего исследования было разработать тактику ведения пациентов с ОКСБП-ST, высоким риском развития кровотечения и железодефицитной анемией.
Программа исследования состояла из 3 частей. Изучение архивных данных включало анализ историй болезни 2473 больных, поступивших в отделение кардиореанимации с направительным диагнозом «ОКСБП-ST». Выделялись группы больных со сниженным уровнем гемоглобина, а также изучался удельный вес железодефицитной анемии в общей структуре анемий.
Авторами детально изучалась фармакотерапия, проводимая в группе пациентов с железодефицитной анемией и проводилось сравнение тяжести течения
ОКСБП-ST, его прогноза и исходов в группах пациентов с железодефицитной анемией и без нее. Исследование лекарственного препарата включало в себя определение эффективности и безопасности адекватной антикоагулянтной терапии далтепарином натрия на фоне коррекции исходной железодефицитной анемии в отношении частоты развития тромботических и геморрагических осложнений, а также прогноза данной категории больных по сравнению с терапией, не предусматривающей прием антикоагулянтов. Из 247 человек с ОКСБП-ST, находившихся на стационарном лечении в отделении кардиореанимации, 97 пациентов полностью соответствовали всем необходимым критериям (железодефицитная анемия, высокий риск развития кровотечения) и были
включены в дальнейшее исследование. Этим больным было проведено общеклиническое обследование, включавшее в себя сбор жалоб и анамнеза с уточнением давности ишемической болезни сердца, особенностей ее фармакотерапии и наличия сопутствующих заболеваний, а также оценку объективного статуса, данных лабораторных и инструментальных методов исследования. У вошедших в исследование 97 больных с помощью системы TIMI (Trombolysis in Myocardial Infarction) определялся риск неблагоприятных событий в ближайшее время, таких как смерть, инфаркт миокарда, повторная тяжелая ишемия миокарда, требующая инвазивного вмешательства.
Суммарное число баллов по системе TIMI более 4 расценивалось как высокий риск неблагоприятных событий, при котором, согласно рекомендациям ВНОК и ESC, всем пациентам показано назначение комплексной фармакотерапии с участием, в том числе НМГ. После анкетирования по системе TIMI и выявления маркеров повреждения миокарда из 97 удовлетворяющих критериям включения в исследование высокий риск неблагоприятных событий обнаружился у 83 пациентов, которые затем методом «случай - контроль» были разделены на две сопоставимые группы (А и В) и продолжили исследование. Для исключения активного кровотечения на момент начала исследования лекарственного препарата все больные с выявленной анемией и высоким риском развития кровотечения были осмотрены хирургом, урологом, гинекологом и лор-врачом.
В дальнейшем консультации больных данными специалистами проводились в динамике и при малейших подозрениях на начавшееся кровотечение той или иной локализации. В случае возникновения первых признаков геморрагических осложнений прием исследуемого препарата должен был незамедлительно прекратиться, а тяжесть кровотечения планировалось оценить по шкалам TIMI и GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries). В соответствии со стандартами медицинской помощи Минздравсоцразвития России (2007) всем пациентам обеих групп на догоспитальном этапе проводилась антитромботическая терапия ацетилсалициловой кислотой.
Пациентам группы А (n=37) с момента рандомизации назначали НМГ - далтепарин натрия в дозе 120 МЕ/кг каждые 12 часов подкожно в течение первых 6 суток и более. В связи с высоким риском развития кровотечения в первый раз далтепарин натрия вводился внутривенно болюсно в дозировке, зарегистрированной к назначению у пациентов с высоким риском развития кровотечения, а именно - 5 МЕ/кг, с последующим внутривенным введением 60 МЕ/кг каждые 12 часов. Таким образом, каждый пациент, вошедший в проспективную часть работы, прошел 5-дневный курс терапии далтепарином натрия, суточная доза которого на одного больного массой 80 кг в среднем составила 9600 МЕ, что в 2 раза меньше дозы, одобренной для пациентов с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. При первом назначении лекарственного препарата учитывались показатели коагулограммы, а также проводимая на догоспитальном этапе антитромботическая терапия. В случае болюсного введения антикоагулянта врачом СМП и при отсутствии патологии системы гемостаза, опасной развитием кровотечения, фармакотерапия в стационаре начиналась с подкожного введения исследуемого лекарства в вышеуказанной дозе (60 МЕ/кг каждые 12 часов). Пациентам группы В (контроль) (n=46) традиционная терапия с использованием антикоагулянтов не назначалась. После отмены дальтепарина натрия пациентам обеих групп проводилась одинаковая традиционная терапия ОКСБП-ST в условиях отделения кардиореанимации с дальнейшей реабилитацией в кардиологических отделениях стационара.
У 1595 пациентов (64, 5% от общего количества больных с ОКСБП-ST) в лабораторных показателях крови было обнаружено снижение уровня гемоглобина (Hb) и количества эритроцитов различной степени тяжести. При этом у 1482 больных (92, 9%) цветовой показатель был меньше единицы, что свидетельствовало о гипохромном характере анемии, у 98 пациентов (6, 2%) анемия носила гиперхромный характер, а у 15 больных (0, 9%) была нормохромной. У пациентов с гипохромной анемией различалась степень ее тяжести. Из 1482 больных ОКСБП-ST со сниженным уровнем гемоглобина (Hb) и эритроцитов анемия легкой степени (90 г/л < Hb < 120 г/л) была выявлена у 758 человек (51, 1%), средней степени тяжести (70 г/л < Hb < 90 г/л) - у 537 больных (36, 2%), а тяжелой степени (Hb < 70 г/л) - у 187 пациентов (12, 7%). В 317 историях болезни (21, 4%) присутствовали анамнестические указания на кровотечения различных локализаций, перенесенные в течение последних лет, что нашло отражение в постановке сопутствующего клинического диагноза постгеморрагической анемии, но только в 171 случае (11, 5%) отразилось на терапии у данных пациентов в виде назначения препаратов соли железа. При этом причиной железо-дефицитной анемии у 1097 человек (74, 1%) являлась скрытая хроническая кровопотеря из эрозив-но-язвенных поражений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта, у 272 больных (18, 3%) - хронические кровотечения других локализаций в анамнезе (носовые (92; 6, 2%), маточные (65; 4, 3%), почечные (52; 3, 4%), легочные (30; 2, 1%), прочие (33; 2, 3%)), а у 113 пациентов (7, 6%) причина гипохромной анемии установлена не была. Из 1482 пациентов с гипохромной анемией препараты железа в стационаре были назначены 717 больным (48, 4%), причем коррекция дефицита железа, начиная с отделения кардио-реанимации, проводилась лишь 348 пациентам (23, 5%). В большинстве случаев пероральные препараты двухвалентного железа назначались больным с тяжелой анемией и анемией средней степени тяжести. Больным со снижением концентрации Hb не ниже 90 г/л, несмотря на тяжесть состояния, обусловленную острой коронарной патологией, коррекция дефицита железа проводилась крайне редко (см. табл. 1).