Запорізький державний медичний університет
Нейрогуморальна система чинника
Хагемана й неускладнені гіпертензивні кризи: ії роль у патогенезі і процесах ремодуляції магістральних артерії й міокарду лівого шлуночка серця.
І.Л. Кечин, В.А. Візір
Відповідно до сучасних подань, термін “ремоделювання міокарда” містить у собі не тільки збільшення маси міокарда, але й зміни розмірів камер серця й геометричних характеристик шлуночків серця, в основі яких лежать незбалансована гіпертрофія кардиоміоцитів і стінки судин, що прогресує, та реструктуризація цитоархітектоники міокарда й інтрамуральних артерій з диспропорційним нагромадженням позаклітинного матриксу [Єна Л. М.]. Інтерес до цієї проблеми обумовлений не тільки високою частотою розвитку даного ускладнення серед пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ), але і його істотним впливом на клінічний перебіг, віддалений прогноз захворювання й вибір тактики лікування [Lalande S.].
Протягом тривалого часу ремоделювання міокарду у хворих з АГ розглядалася як компенсаторна реакція організму на перевантаження тиском або обсягом [Thecardiac]. Однак ця концепція не відбиває той факт, що ступінь гіпертрофії лівого шлуночку (ГЛШ) далеко не завжди відповідають ступеню підвищення артеріального тиску (АТ). Це привело до необхідності створення принципово нового підходу до визначення патогенетичних механізмів, що лежать в основі формування гіпертензивного серця.
У цей час, у якості тригерних механізмів і факторів, що ініціюють структурно-функціональну перебудову серцевого м'яза, розглядаються активація “immediate early”-генів (c-myc, c-jun), неспецифічних факторів росту (b-транс формуючий й інсулінподібний фактори росту, вазопресин, компоненти ренін-ангіотензинової системи, альдостерон, катехоламіни) і -дисфункції ендотелію [Effect]. Причому, що особливо важливо, ті ж механізми детермінують такі процеси, як вазоконстрикція, проліферація гладенького-м’язових клітин судин, активація тромбоцитів.
Певну роль може грати погіршення ендотелій залежної вазодилатації (ЕЗВД), обумовленої дисфункцією нейрогуморальної системи фактора Хагемана, що поєднує системи гемостазу й фібринолізу крові через кінінову систему з підтримкою необхідного рівня судинного тонусу [Ванхутте П. М].
Підставою для даної гіпотези послужили виявлені як in vitro, так й in vivo множинні регуляторні ефекти системи фактора Хагемана, які співвідносяться з патогенезом ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності, атеросклерозу й АГ [баллюзек].
На підставі досліджень, що виявили порушення ЕЗВД, як в експерименті, так й у пацієнтів з АГ, передбачається, що дефіцит ендогенного брадикініну, обумовлений підвищеною деградацією й ослабленням його впливу на гладенько-м’язові клітини, веде до зниження вазодилатації, підвищенню опору резистивних артерій й у підсумку - до розвитку гіпертензивного кризу [The cardiac microvasculature.]. Більше того, втрата протекторних антитромбоцитарних й антипролиферативних ефектів при дефіциті кініноутворювання, може обумовлювати ремоделювання міокарду, про що свідчать дані експериментальних досліджень, що виявили наявність взаємозв'язку між погіршенням ЕЗВД і ступенем ГЛШ лівого шлуночку (ЛШ) [Ремоделирование артерій]. Таким чином, не виключене, що недостатнє утворення брадикініну може підтримувати процеси ремоделювання міокарду у хворих на АГ, однак клінічні дослідження, присвячені вивченню даного питання, практично не проводилися.
У зв'язку із цим метою дійсної роботи з'явилося визначення рівня активації система фактора Хагемана в пацієнтів з АГ, її можливої ролі ії в розвитку морфо-функціональній перебудови міокарду й формуванні різних типів геометрії ЛШ.
Обстежено 152 хворих на АГ із неускладненими ГК, які маніфестували розвитком загально мозкової симптоматики без неврологічного дефіциту на тлі додаткового підвищення АТ. Хворі були розділені на 4 підгрупи: І-у підгрупу (контроль) склали 30 хворих на АГ із церебральними гіпертензивними кризами без асиметрії лінійної швидкості кровоплину (ЛШК) по внутрішніх сонних артеріях (ВСА); в ІІ-у групу ввійшли 30 хворих з асиметрією ЛШК 30-50%, в ІІІ-у - 50 пацієнтів з асиметрією ЛШК 50-70%, в ІУ-у - 22 хворих з асиметрією ЛШК понад 71%). Окрему групу склали 30 хворих на АГ з кардіальним типом ГК й гіпертензивним серцем. Кардіальний ГК клінічно проявлявся загостренням синдрому діастолічної серцевої недостатності зі збереженою скоротливою функцією міокарду ЛШ (Фракція викиду дорівнювала 57,80± 5,22%; індекс маси міокарду ЛШ >160 г/м2;
Кровоток по БЦА і масу міокарду ЛШ серця досліджували за допомогою постійно хвильової кольорової доплерографії брахіоцефальних артерії і - сонографії лівих відділів серця на апараті Vivid-3 expert, Generalelectric, США.
Матеріал на дослідження брався з кубітальної вени до лікування на висоті клінічних проявів гіпертензивних кризів.
Стан контактної нейрогуморальної системи чиннику Хагемана в крові оцінювали за допомогою експрес методу “іn vіtro" [Крашутский В. В]. Вивчали активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), що відображає активність чиннику Хагемана, фібриноген, розчинний фібрин. Активність кінінової системи крові (ККС) оцінювали комплексним методом: вимірювали активність калекреїногену, калекреїну; уміст кініногену та брадикініну, сумарну протеазну активність крові, активність трипсину, активність кінінази - І та - а-2-макроглобуліну [Пасхина Т.С., Нартикова В.Ф.].
У сечі досліджували добову екскрецію ниркового калікреїну та вільних кінінів. Результати дослідження подані в таблиці 1.
Установлено, що у хворих на АГ без значного стенозу ВСА при розвитку церебрального кризу відмічалась активація КСК, яка складалася зі значного підвищення активності калекреїну +147,9% (р<0,005) на фоні помірної редукції активності його попередника - калекреїногену на -12,7% (р<0,05) (дефіцит калекреїногену підтверджує тотальну активацію системи поверхневої активації ланки гемостазу, так званий “дефіцит - споживання".
Активність основного інгібітору калікреїну - a-2-макроглобуліну зменшувалась на 40,8% (р<0,02), що теж можна пояснити як відповідь на підвищення активності його субстрату споживання - калекреїну. Майже в двічі підвищився уміст брадикініну (р<0,05), що супроводжувалось достовірним зниженням активності його головного інгібітору - кінінази ІІ -28% (р<0,05). Зафіксовано підвищення активності трипсину на +43,4% (р<0,05) та сумарної протезної активності, яка збільшилась по відношенню до норми на 33% (р<0,05). Паралельно відмічалось тенденція до збільшення часу фібринолізу на 8% (р>0,05).
При дослідженні КСК у хворих ІІ підгрупи в кризовому стані встановлена виражена активація калікреїноутворювання, що перевищувала даний показник підгрупи порівнювання більш, ніж в 2 рази (р<0,05). Активність калікреїногену була нижче на 23% (р<0,05), ніж у хворих підгрупи порівнювання. Уміст кініногену був нижчим, ніж у пацієнтів контрольної групи (р<0,001) і не перевищував цей показник у хворих І підгрупи. Активність кінінази-ІІ не відрізнялася від контролю й була незначно вища, ніж у хворих групи порівнювання (р>0,05).
При дослідженні кризового стану активності КСК у хворих ІІІ-ї підгрупи виявлена виражена активація кініноутворювання на тлі зниження руйнування брадикініну. Активація кініноутворювання складалась з додаткового зниження активності калікреїногену на - 39% (р<0,05); підвищення активності калекреїну по відношенню до підгрупи без асиметрії майже утричі (р<0,002).
Активація калекреїноутворювання супроводжувалась додатковим несуттєвим зниженням активності а-2-макроглобуліну на -10,3%. Уміст брадикініну - продукту гідролізу кініногену, збільшився на 157% (р<0,01), тоді як концентрація кініногену паралельно зменшилась на -37,5% (р<0,01); активність трипсину - збільшилась на +86,4% (р<0,01).
Схожа динаміка спостерігалась при аналізі сумарної протезної активності плазми крові у хворих з асиметрією ЛШК понад 50%: її активність підвищилася при кризі на 78% (р<0,002). Прогресування асиметрії кровообігу практично не впливало на швидкість фібринолізу та тривалість часткового тромбопластинового часу (р>0,1).
У пацієнтів ІV підгрупи протягом І-ої доби спостереження встановлено практично однаковий рівень активації КСК із групою, що мала асиметрію 50-70% за всіма показниками, що вивчалися.
Аналізуючи результати дослідження динаміки активності КСК у крові хворих на АГ із церебральними ГК слід відмітити, що у всіх хворих, відмічається активація ККС. Ця активація була менш виражена у хворих з незначною асиметрією кровообігу. Активність ККС зростала по мірі посилення тяжкості порушення кровообігу по ВСА. Високий рівень активності ККС, що був установлений у хворих на АГ зі стенотично-оклюзійними ураженнями ВСА під час церебральних кризів пояснюється, можливо, залученням у процеси кініногенезу всіх факторів активації, у тому числі й протеаз плазми. Враховуючи дані про ті, що кініни прискорюють мозковий кровообіг, підвищують проникливість судинної стінки, що може сприяти виходу альбуміну із судинного русла та підвищенню гідростатичного тиску, а також, беручи до уваги результати експериментальних робіт, у яких переконливо показано, що пусковим механізмом розвитку гіпертонічної енцефалопатії є прискорення мозкового кровообігу з розвитком фокального набрякання мозку можна припустити, що активація ККС крові при церебральних гіпертензивних кризах є вторинним фактором патогенезу [Сосудистые заболевания; Артериальная гипертония и].
При аналізі вихідного стану активності КСК у хворих на АГ з кардіальними кризами встановлена значно менша її сумарна активація в порівнянні із церебральними кризами. Підвищення активність калекреїну при кардіальних кризах була значно менше ніж при церебральних, але при порівнянні з хворими із церебральними кризами без асиметрії кровообігу вона перевищувала її рівень на 21,6% (р<0,05). Активність калекреїногену практично не відрізнялась у хворих з кардіальними та церебральними кризами. Активність а-2-макроглобуліну була на 35% (р<0,05) вища від аналогічного показника у хворих із церебральними кризами без ураження ВСА. Вміст брадикініну також був значно нижчим (-37,9%, р<0,05), ніж при церебральних кризах, і супроводжувалось більшим вмістом кініногену, який перевищував однойменний показник при церебральних кризах на 25,5% (р<0,05), що підтверджує суттєво нижчий рівень активації процесів кініноутворювання. Процеси деградації БК були також сповільнені, що підтверджувалось значно нижчою активністю кінінази-І, яка перевищувала однойменний показник при церебральних кризах без асиметрії ЛШК на 26,9% (р<0,05). Значно перевищувала однойменний показник при церебральних кризах активність трипсину +86,9% (р<0,005), хоча сумарна протеолітична активність практично була однакова у хворих із церебральними та кардіальними кризами.