Диференційований підхід до комплексного лікування гіперплазії ендометрія у жінок репродуктивного віку

Вирішення питання підвищення ефективності лікування простої неатипової гіперплазії ендометрії (ПНГЕ) у жінок репродуктивного віку шляхом розробки і впровадження патогенетично обґрунтованих індивідуальних методів діагностики й лікування цієї патології.

міністерство охорони ЗДОРОВ’Я україни

Донецький Національний медичний університет ім. М. Горького

Науково-дослідний інститут медичних проблем сім'ї

МАЛОВА ЮЛІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 618.145-007.61-056.2-053.86

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПЛАЗІЇ ЕНДОМЕТРІЯ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк-2008


Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник: член-кореспондент АМНУкраїни, доктор медичних наук, професор

ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ,

Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету інтернатури та післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

РЕЗНІЧЕНКО ГАЛИНА ІВАНІВНА,

Запорізька медична академія післядипломної

освіти МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

ВЕНЦКІВСЬКИЙ БОРИС МИХАЙЛОВИЧ

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1 (м. Київ)

Захист дисертації відбудеться 12березня 2008 р. о 12-й год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (83114, м. Донецьк, просп. Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, просп. Ілліча, 16)

Автореферат розісланий 11 лютого 2008 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент О.М. Долгошапко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіперплазія ендометрія (ГЕ) – основна форма гиперпроліферативних захворювань слизової матки й найбільш частотна доброякісна патологія матки у жінок різних вікових груп (Т.Д. Задорожна і співавт., 2005; Т.Ф. Татарчук, Є.В. Бурлака, 2003; Б.М. Венцківський, 2006). Серед жінок репродуктивного віку вона зустрічається в до 50 % випадків і досить часто до різних порушень менструальної функції (ПМЦ) та безпліддя (А.П. Чернишова і співавт., 2005; І.О. Судома, 2005). Посилена увага клініцистів і дослідників до цієї проблеми зумовлена доволі високим ризиком малігнізації ГЕ, неухильним підвищенням частоти ГЕ й раку ендометрія за останнє десятиліття в багатьох країнах світу, у тому числі й в Україні (Н.В. Кулагіна, Г.Г. Йовель, 2006; B.I. McFarlin, 2006). У 20-30 % пацієнток з рецидивуючою ГЕ відзначене виникнення інвазивного раку тіла матки (Н.Д. Гаспарян і співавт., 2004). У структурі гіперпроліферативних процесів ендометрія переважає проста неатипова гіперплазія ендометрія (ПНГЕ), що зустрічається в 82 % випадків (В.К. Чайка і співавт., 2007).

Існуючі сучасні консервативні методи лікування ГЕ, на жаль, не дають бажаного результату.З урахуванням високої вартості деяких ефективних гормональних препаратів виникають не тільки медичні, але й соціальні аспекти проблеми, які вимагають достовірного обґрунтування оптимального індивідуального вибору методу терапії для кожної пацієнтки.

Численні дослідження підтверджують, що в патогенезі ГЕ важливе місце посідають нейроендокринні та імунні чинники.Останніми роками велике значення надається процесам апоптозу, який відіграє провідну роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи.Упродовж менструального циклу (МЦ) загибель клітин ендометрія шляхом апоптозу та їх регенерація відбувається в суворо регульованій послідовності й залежить від стадії циклу.Існує думка, що порушення процесів апоптозу мають фундаментальне значення при гіперпроліферативних процесах і раковому переродженні клітин. Виявлення маркерів порушення процесу запрограмованої загибелі клітин на етапі ГЕ може дозволити своєчасно прогнозувати несприятливий перебіг хвороби й обирати оптимальну індивідуальну тактику лікування, спрямовану на збереження й відновлення генеративної функції у жінок репродуктивного віку та запобігання малігнізації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в межах науково-дослідної роботи Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, Науково-дослідного інституту медичних проблем сім'ї “Розробити і впровадити сучасні лікувальні й реабілітаційні технології по відновленню репродуктивного здоров'я у жінок з гіперпластичними й пухлинними процесами геніталій” (№ держреєстрації 0103U007892). Автор є співвиконавцем цієї теми.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування простої неатипової гіперплазії ендометрія у жінок репродуктивного віку шляхом розробки й упровадження патогенетично обґрунтованих індивідуальних методів діагностики й лікування цієї патології залежно від показників апоптозу в ендометрії.

Завдання дослідження:

1. Провести ретроспективний аналіз ефективності традиційних методів лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від вибору гормонального препарату й від стану рецепторного апарату ендометрія до статевих гормонів.

2. Вивчити клінічну характеристику, особливості відео-, ехо- й гістоструктури ендометрія у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ.

3. Оцінити стан апоптозу на лімфоцитах периферійної крові та в ендометрії у пацієнток із ПНГЕ і взаємозв'язок між цими показниками, а також залежність між експресією bcl-2 і рецепторів до статевих гормонів в ендометрії.

4. Вивчити особливості гормонального гомеостазу у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ залежно від показників апоптозу в ендометрії.

5. Дослідити показники Т-клітинної ланки імунітету у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ залежно від показників апоптозу в ендометрії.

6. Розробити, упровадити й оцінити спосіб диференційованого лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії

Об'єкт дослідження – проста неатипова гіперплазія ендометрія у жінок репродуктивного віку.

Предмет дослідження – особливості клініки, гормонального гомеостазу й реактивності Т-клітинної ланки імунітету, відео-, ехо- та гістоструктури ендометрія, вміст маркера апоптозу на лімфоцитах периферійної крові й маркера апоптозу bcl-2 в ендометрії, рівень експресії рецепторів до статевих гормонів в ендометрії при ПНГЕ, результати лікування жінок репродуктивного віку з цією патологією.

Методи дослідження: клінічні, ультразвукові, гістероскопічні, імунологічні, радіоімунометричні, біохімічні, морфологічні, імуногістохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі приведено нове рішення актуального завдання гінекології - підвищення ефективності лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку. На основі проведення ретроспективного аналізу оцінена ефективність традиційних методів терапії ПНГЕ залежно від вибору гормонального препарату й від стану рецепторного апарату ендометрія до статевих гормонів.Вперше вивчено стан апоптозу на лімфоцитах периферійної крові (CD95+) і в ендометрії (bcl-2) у пацієнток із ПНГЕ та взаємозв'язок між цими показниками, а також залежність між експресією bcl-2 і рецепторами до статевих гормонів в ендометрії.Уперше отримані дані про особливості гормонального профілю сироватки периферійної крові у жінок репродуктивного віку із ПНГЕ при різних показниках апоптозу в ендометрії.Уперше оцінений стан Т-клітинної ланки імунної системи залежно від рівня bcl-2 в ендометрії пацієнток із ПНГЕ.На підставі отриманих даних про стан гормонального гомеостазу, імунної реактивності, апоптозу в ендометрії й кореляційного аналізу вдосконалена схема патогенезу ПНГЕ у жінок репродуктивного віку. Оцінена ефективність розроблених патогенетично обґрунтованих індивідуальних методів лікування ПНГЕ з урахуванням показників апоптозу в ендометрії у жінок репродуктивного віку.

Практичне значення одержаних результатів. Для лікарів-гінекологів запропонована вдосконалена схема обстеження жінок репродуктивного віку із ПНГЕ із включенням маркерів апоптозуі спосіб диференційованого лікування ПНГЕ. Результати дисертаційної роботи впроваджені в Донецькому регіональному центрі охорони материнства й дитинства, НДІ медичних проблем сім'ї, обласних клінічних лікарнях мм. Донецька,Запоріжжя.

Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету інтернатури й післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім. М. Горького при підготовці лікарів-інтернів та курсантів.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснений добір пацієнток із ПНГЕ і здорових жінок, які ввійшли до контрольної групи. Проведене клінічне, ультразвукове, гістероскопічне обстеження й лікування хворих на ПНГЕ. Здійснений детальний клінічний аналіз особливостей розвитку й перебігу ПНГЕ. Виконаний забір проб біологічного матеріалу – сироватки периферійної крові й зразків тканини ендометрія. Проведена математична й статистична обробка отриманих даних та проаналізовані результати дослідження. Розроблені та впроваджені індивідуальні схеми лікування цього захворювання, оцінена їх ефективність.

Апробація результатів дослідження. Результати дисертаційної роботи повідомлені на ХII міжнародному з'їзді акушерів-гінекологів України (Донецьк 2006); Пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України (Одеса, 2007); на об’єднаному засіданні кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ і Вченої ради НДІ медичних проблем сім'ї (Донецьк, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 робіт, у тому числі 2 статті в спеціалізованих журналах, 2 – у фахових збірниках України. Отримано 1 патент на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації.Об’єкт та структура дисертації. Дисертація викладена на 151 сторінці і складається зі вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого матеріалам та методам дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури. Текстова частина займає 132 сторінки. Список літератури включає 179 джерел, в тому числі: 88 – іноземних, 91 – вітчизняних. Роботу ілюстровано 28 таблицями та 24 малюнками, які займають повні 2 сторінки.


ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. На першому етапі роботи з метою оцінки ефективності традиційного лікування був проведений ретроспективний аналіз первинної медичної документації 130 жінок із ПНГЕ, які проходили лікування в ДРЦОМД (група Р): з них 34 пацієнтки отримували лікування агоністами гонадотропін-рилізінг-гормону (аГнРГ) – підгрупа Р1, 96 проліковані гестагенами – підгрупа Р2. У всіх пацієнток групи Р був досліджений рецепторний апарат ендометрія до естрогенів-б і прогестерону (П).

Другий етап включав комплексне обстеження жінок відповідно до розробленої нами методики. Поряд зі стандартним комплексом обстежень – згідно з наказом МОЗ України від 31.12.2004 р. № 676, вивчені показники гормонального гомеостазу, Т-клітинної ланки імунної системи, вміст маркера апоптозу на лімфоцитах периферійної крові CD95+, а також експресія маркера апоптозу bcl-2 і рецепторів до естрогенів-б і П у зразках ендометрія. Залежно від рівня bcl-2 в ендометрії пацієнтки були розподілені на дві групи порівняння (С1 і С2). 60 жінок з рівнем bcl-2, вищим за норму, склали групу С1. У групі С1 30 пацієнток підгрупи С1а отримували лікування аГнРГ, а 30 підгрупи С1б – гестагенами. Другу групу порівняння (С2) склали 60 жінок з нормальними показниками bcl-2 в ендометрії. У групі С2 30 пацієнток підгрупи С2а отримували лікування аГнРГ, 30 жінок підгрупи С2б – гестагенами. Пацієнтки обох груп отримували медикаментозну корекцію імунних порушень. Контрольну групу склали 30 здорових жінок з регулярним овуляторним менструальним циклом.

На третьому етапі був розроблений і впроваджений індивідуальний комплекс діагностичних і лікувальних заходів залежно від рівня апоптозу в ендометрії. 60 пацієнток із ПНГЕ, обстежених і пролікованих за розробленою нами методикою, склали основну групу О. У групі О 30 жінок (підгрупа О1) з підвищеними значеннями bcl-2 в ендометрії отримували лікування аГнРГ, а 30 пацієнток підгрупи О2 з нормальними значеннями bcl-2 в ендометрії – гестагенами. Усі жінки отримували корекцію імунних порушень.

Четвертий етап уключав оцінку ефективності розроблених індивідуальних лікувальних і діагностичних заходів через 12 місяців після лікування.

У всіх пацієнток були вивчені скарги, дані об’єктивного обстеження, дані соціально-економічного статусу, гінекологічного, акушерського, соматичного, інфектологічного анамнезу, проводилося антропометричне, повне клініко-лабораторне обстеження, обстеження на урогенітальні інфекції з використанням методу полімеразної ланцюгової реакції.

З метою виявлення екстрагенітальної патології всі жінки були консультовані терапевтом, ендокринологом, невропатологом.

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого таза проводилося на 7-й і 21-й дні МЦ за допомогою ультразвукового апарату “Kransbuhler SonoSkop 20” (Німеччина) з використанням трансабдомінального і трансвагінального конвексних датчиків з частотою 3,5 і 5 Мгц відповідно. При проведенні УЗД визначали розміри матки, її контури, внутрішню структуру, товщину і структуру ендометрія, розміри яєчників, а також виключали патологічні зміни в міометрії і яєчниках. Результати УЗД зіставляли з даними гістологічного дослідження зіскрібка ендометрія.

Гістероскопію виконували за стандартною методикою за допомогою ендоскопічного обладнання фірми “Wiest” (Німеччина) на 21-й день МЦ. Відеомоніторинг виконували за допомогою ендоскопічної камери “Wiest” і ендовідеотелевізійної установки фірми “Sony” (Японія).

Отриманий гістологічний матеріал фіксували в 10 % розчині холодного нейтрального формаліну 24 години. Після дегідратації матеріал заливали в високоочищений парафін з полімерними добавками (“Richard-Allan Scientific”, США) при температурі не вище 60°С. Мікроскопічне дослідження проводили з використанням методики серійних зрізів, які фарбували гематоксиліном та еозином.

Рівень експресії bcl-2 в ендометрії визначали імуногістохімічним методом з використанням моноклональних антитіл системи “DAKO” (Данія) – згідно з інструкціями фірми-виробника. Інтерпретацію результатів імуногістохімічного фарбування з антитілами до bcl-2 здійснювали з урахуванням того, що цей маркер має цитоплазматичний характер фарбування. Облік позитивних реакцій проводили за кількістю клітин, які відреагували (виражали у відсотках до загальної кількості клітин на площі гістологічного препарату) з урахуванням інтенсивності фарбування. Оптична інтенсивність забарвлення визначалася суб'єктивно і мала 4 градації: 0 – відсутність забарвлення, 1 – слабке фарбування, 2 – фарбування середньої інтенсивності, 3 – інтенсивне фарбування. Відсоток позитивно забарвлених клітин коливався від 0 до 100. Число імунопозитивних клітин при мікроскопії підраховували в 3-х полях зору при збільшенні мікроскопа Х300. Далі обчислювали індекс імунореактивності за формулою:

Hscore = 1 Ч (P1) + 2 Ч (P2) + 3 Ч (P3),

де Hscore – індекс імунореактивності;

P1, P2 і P3 – відсотки позитивно забарвлених клітин з відповідною інтенсивністю забарвлення.

Вивчення рецепторів до естрогенів-б і П у залозах і стромі ендометрія проводили імуногістохімічним методом з використанням тест-систем “DakoCytomation EnVision” (США), HRP (пероксидази хрону) за інструкціями фірми. Рівень експресії рецепторів визначали за допомогою напівкількісного індексу:

IRS=SIЧPP,

де IRS – індекс імунореактивності,

SI – оптична інтенсивність фарбування,

PP – відсоток позитивно забарвлених ядер.

Для зручності клінічної оцінки змін стану рецепторного апарату використана шкала, де IRS оцінювався таким чином: IRS 0-10 % від норми - тяжкі порушення рецепторного апарату ендометрія; IRS 11-50 % від норми - помірний ступінь ураження рецепторного апарату; IRS 51-80 % від норми - легкий ступінь ураження рецепторного апарату; IRS 81-100 %- норма.

Для вивчення гормонального профілю сироватки периферійної крові було проведене радіоімунологічне визначення вмісту лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), пролактину (ПРЛ), тестостерону (Т), естрадіолу (Е2 ), прогестерону (П) за допомогою стандартних наборів для радіоімунометричного дослідження фірми “UBI MAGIWEL і Clone Systems” (США) за інструкціями фірми.

Оцінку клітинної імунної реактивності проводили одночасно з визначенням гормонального статусу. Показники експресії мононуклеарами крові молекул Т-клітин (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-супресорів (CD8+), природних кілерних клітин (CD16+), CD95+ (мембранний рецептор, що опосередкує апоптоз) визначали за допомогою моноклональних антитіл виробництва Вітебського медичного університету (Білорусь) відповідно до інструкцій.

Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали методами варіаційної статистики і рангової кореляції з використанням комп’ютерної програми Excel. Достовірність розходжень параметричних показників оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента, значимість розходжень часток оцінювалася методом кутового перетворення Фішера. Взаємозв'язок між досліджуваними показниками визначали за допомогою індексу кореляції r.

Жінки як групи О, так і груп порівняння С1 и С2 отримували гормональне лікування за стандартною методикою, затвердженою наказом МОЗ України від 31.12.2004 р. № 676. Для гестагенотерапії нами застосовувався дідрогестерон (Дуфастон®, “Солвей Фармацеутикалс”, Франція) в дозі 20 мг з 5-го по 25-й день МЦ протягом 6 міс. У пацієнток, які отримували лікування аГнРГ, використовувався бусерелін (“Бусерин” ЗАТ “Фарм-синтез”, Росія) в ін'єкційній формі по 3,75 мг 1 раз у 28 днів упродовж 3-х місяців з наступною терапією “Дуфастоном” протягом 3-х місяців.

У основній групі лікування призначалося індивідуально з урахуванням рівнів маркерів апоптозу в ендометрії. При нормальному рівні bcl-2 у ендометрії призначали гестагени, при bcl-2 вище норми – аГнРГ.

З метою імунокорекції ми використовували препарат “Ехінацея композитум С” (“Біологіше Хайльміттель Хеель ГмбХ”, Німеччина) в ін'єкціях по 2,2 мл, внутрішньом'язово через 2 дні №10.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік обстежених жінок коливався від 18 до 35 років і в середньому склав: у групі жінок з ПНГЕ 31,52±0,31 років, в контрольній групі – 31,84±0,62 (p>0,05).

Дослідження антропометричних даних жінок обстежених груп показало, що розподіл показників росту, маси, ІМТ у групах достовірно не розрізнявся.

Дослідження гінекологічного анамнезу виявило, що середній вік менархе, тривалість МЦ у жінок із ПНГЕ і в контрольній групах не розрізнялися між собою і по групах (р>0,05). Проте середня тривалість менструальної кровотечі була достовірно вищою у жінок із ПНГЕ і склала 6,58±0,08 днів, у групі контролю – 4,07±0,16 днів (p<0,05). Таким чином, гіперполіменорея є одним із поширених клінічних симптомів ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку.

У структурі гінекологічних захворювань пацієнток із ПНГЕ переважали ПМЦ. Ця патологія траплялася у 74,19 % жінок із ПНГЕ, що перевищувало в 7,42 рази (р<0,05 ) її частоту в групі контролю. У 58,71 % пацієнток із ПНГЕ були виявлені ПМЦ за типом гіперполіменореї, у 44,84 % – альгодисменореї, у 12,90 % – міжменструальних кров'янистих виділень зі статевих шляхів. Ерозія шийки матки в анамнезі відзначена майже в кожної третьої пацієнтки із ПНГЕ, тоді як у контрольній групі – у кожної тринадцятої (р<0,05).

Дослідження даних, які характеризують репродуктивну функцію, показало, що найчастіше жінки із ПНГЕ в анамнезі мали більше 2-х вагітностей. Цей показник достовірно перевищував такий у контрольній групі в 1,95 рази (р<0,05). Разом із тим, кількість пацієнток із двома і більше пологами в анамнезі серед жінок із ПНГЕ була меншою, ніж у групі контролю в 1,76 рази і складала 15,16 %. Як у жінок із ПНГЕ, так і в здорових в анамнезі переважали нормальні пологи, але частота патологічних пологів у жінок із ПНГЕ була вдвічі вища (p<0,05) за таку в контролі. Розподіл частоти і характеру пологів в досліджуваних групах жінок із ПНГЕ був репрезентативним.

Серед жінок із ПНГЕ переривання вагітності в анамнезі мали 72,58 % пацієнток, що в 2,7 (р<0,05) рази перевищувало цей показник у групі контролю. Причому, кожна третя жінка мала більше трьох абортів в анамнезі. У 22,58 % жінок із ПНГЕ в анамнезі мали місце післяабортні ускладнення. У групі здорових жінок післяабортні ускладнення не відзначені (р<0,05). 70,32 % жінок із ПНГЕ вказували на наявність штучного переривання вагітності в анамнезі, що в 2,6 рази (р<0,05) вище за такий показник в групі контролю. Серед пацієнток із ПНГЕ жінки, які перервали вагітність більше трьох разів, зустрічалися в 24,84 % випадків. У контролі більшість жінок указували на один аборт в анамнезі, пацієнтки з двома і більше абортами зустрічалися в 1,7 рази менше (р<0,05). Таким чином, можна припустити, що збільшення частоти штучних абортів є істотним чинником ризику розвитку ГЕ. У групах жінок із ПНГЕ у кожної четвертої спостерігалося невиношування вагітності. Цей факт указує на значущу роль ГЕ в процесі виношування вагітності, що узгоджується з думкою більшості авторів про порушення імплантації плідного яйця при патологічному стані ендометрія (Є.В. Коханевич і співавт., 2006; В.Г. Дубініна, 2006).

Вивчення даних про контрацептивне поводження обстежених жінок виявило, що частота використання засобів попередження вагітності в групах приблизно однакова, проте структура використовуваних методів контрацепції – різна. Так, жінки із ПНГЕ для запобігання вагітності використовували внутрішньоматкову контрацепцію (ВМК) в 4 рази частіше порівняно зі здоровими пацієнтками. Середня тривалість використання ВМК у групі пацієнток із ПНГЕ склала 5,12±0,27років, що вище за такий показник у здорових жінок (p<0,05). Гормональну контрацепцію використовувала кожна третя пацієнтка групи К і тільки кожна дев’ята із ПНГЕ (p<0,05). Середня тривалість використання гормональної контрацепції здоровими жінками перевищувала цей показник у жінок із ПНГЕ на 7,02місяців (p<0,05). Дані щодо використання бар'єрної контрацепції не відрізнялися в досліджуваних групах (р>0,05). Отже, логічно припустити, що тривале використання ВМК є чинником ризику виникнення ГЕ. З іншого боку, використання гормональної контрацепції знижує ризик виникнення цієї патології у пацієнток репродуктивного віку. Отримані нами дані вказують на можливість використання гормональної контрацепції з метою профілактики ГЕ і узгоджуються з думкою більшості авторів (Т.Ф. Татарчук, Є.В. Бурлака, 2003).

На безпліддя в анамнезі вказували 31,93 % жінок із ПНГЕ (р<0,05), у тому числі на первинне – 22,90 % жінок, вторинне – 9,03 %. Таким чином, ГЕ є одним із вагомих чинників безпліддя.

Критерієм відбору до груп дослідження була відсутність органічної соматичної патології й ендокринних захворювань. Із соматичних патологій у обстежених нами пацієнток із ПНГЕ наявна була тільки вегето-судинна дистонія в 15,67 % випадків. Відсутність соматичної патології дозволила нам адекватно трактувати зміни в імунній системі як безпосередньо зумовлені гінекологічними проблемами.

При УЗД середні розміри матки і яєчників у всіх обстежених групах статистично достовірно не відрізнялися між собою і не перевищували такі нормативні показники у жінок репродуктивного віку. Структура міометрія була однорідною, контури матки рівні, з чіткими межами в усіх групах. Аналіз даних УЗД ендометрія показав, що у пацієнток із ПНГЕ спостерігалося збільшення товщини М-ехо як у фолікуліновій, так і в лютеїновій фазі МЦ порівняно зі здоровими жінками. У середньому інформативність цього методу дослідження при ПНГЕ склала 81,11 %. У 18,89 % випадків були отримані помилково негативні дані.

Інформативність гістероскопії при ПНГЕ склала 80 %. У 20 % випадків були отримані помилково негативні дані.

Таким чином, сучасний комплекс інструментальних методів діагностики ГЕ, який уключає УЗД і гістероскопію, не має 100 % інформативності. Отже, не можна розглядати інструментальні методи діагностики як однозначні критерії постановки діагнозу ПНГЕ. Необхідний комплексний підхід з урахуванням клінічних, лабораторних та інших методів дослідження.

Нами проведений аналіз матеріальних витрат на гормональне лікування ПНГЕ. Відомо, що аГнРГ є найбільш ефективними препаратами для лікування ПНГЕ. Але мінімальна вартість шестимісячного курсу терапії аГнРГ складає 2074 грн., тоді як середня вартість шестимісячного курсу лікування гестагенами - від 69 до 340 грн. Як було з’ясовано при проведенні ретроспективного аналізу, вибір препарату в більшості випадків визначався фінансовими можливостями пацієнтки. Необхідно також відзначити, що серед жінок із ПНГЕ в групі Р лише 16,92 % пацієнток отримували корекцію імунних порушень.

Критеріями оцінки ефективності лікування були: наявність рецидивів ПНГЕ протягом року після лікування, кількість планованих вагітностей, що настали, а також наявність ПМЦ. У ході дослідження нами встановлено, що частота рецидивів ПНГЕ у пацієнток, пролікованих за традиційною методикою, склала 19,23 %. При цьому кількість рецидивів серед жінок, які отримали гестагенотерапію, в 4,07 рази (р<0,05) вища за таку в групі хворих, пролікованих аГнРГ. ПМЦ після проведеного лікування аГнРГ зустрічалися в 5,32 рази (р<0,05) частіше серед пацієнток, пролікованих гестагенами. Необхідно відзначити, що частота планованої вагітності, що самостійно настала протягом року після лікування, не відрізнялася в досліджуваних підгрупах. Цей факт вказує на відсутність значущого впливу вибору методу лікування ПНГЕ у пацієнток, котрі планують вагітність. Отримані дані свідчать на користь того, що використання аГнРГ при ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку є найбільш ефективним порівняно з гестагенами. Однак можна припустити, що низька ефективність лікування цього захворювання з використанням гестагенів пов'язана з відсутністю диференційованого підходу до вибору медикаментозної терапії у пацієнток із ПНГЕ.

З метою виявлення залежності ефективності лікування ПНГЕ від рівня рецепторів до естрогенів-б і П у стромі і залозах ендометрія нами проведене дослідження рецепторного апарату у пацієнток групи Р. У ході дослідження виявлений низький рівень рецепторів до естрогенів- б і П як у залозах, так і в стромі ендометрія у більшості пацієнток групи Р. Так, у 67,69 % і у 69,23 % пацієнток рецептори до естрогенів-б були знижені в залозах і стромі ендометрія відповідно. Також нами виявлено виражене зниження рецепторного апарату до П в залозах у 37,69 % і у 43,85 % жінок – у стромі ендометрія. Помірний і легкий ступінь ураження рецепторного апарату до естрогенів-б в залозах і стромі ендометрія встановлений у 10,00 і 30,77 % пацієнток відповідно. Привертає увагу легке і помірне зниження кількості рецепторів до П у 25,38 % пацієнток у залозах і у 50,77 % жінок у стромі ендометрія. Нормальний вміст рецепторів до естрогенів-б і П в залозах ендометрія відповідно встановлений лише у 6,92 і 13,08 % пацієнток групи Р. З іншого боку, підвищений рівень рецепторів до естрогенів-б і П у залозах ендометрія виявлений у 15,38 і 23,85 % жінок відповідно. Підвищений рівень рецепторів до П виявлений у 5,38 % жінок і визначався лише в стромі ендометрія. Достовірних розходжень досліджуваних показників в підгрупах Р1 і Р2 не виявлено (р>0,05). Не встановлено існування кореляційної залежності між ефективністю терапії, наявністю рецидивів ПНГЕ і рівнем рецепторів до статевих стероїдів в ендометрії як у групі Р1, так і групі Р2. Отримані дані свідчать про те, що, крім стану рецепторного апарату до статевих гормонів, існують інші механізми, які зумовлюють ефективність терапії цього захворювання.

Відомо, що апоптоз відіграє важливу роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи (І. Сидорова і співавт., 2006; V.M. Jasonni etal., 2005); bс1-2 є провідним геном, який визначає механізм клітинної загибелі, пригнічуючи апоптоз (B. Risberg et al., 2003; N. Kapucuogeu et al., 2007). Так, у 62,37 % обстежених пацієнток із ПНГЕ показники bcl-2 в ендометрії не були відмінні від таких у здорових жінок у фазу секреції. У 34,95 % пацієнток із ПНГЕ рівень bcl-2 був підвищений стосовно групи контролю. Істотне зниження аж до повної відсутності експресії bcl-2 протеїну епітеліальними залозистими клітинами виявлене нами в 2,69 % випадків. У середньому рівень експресії bcl-2 у пацієнток із ПНГЕ склав 127,53±22,60 % і коливався в доволі широких межах. Отримані результати узгоджуються з думкою інших дослідників про те, що порушення експресії цього гена може відіграти роль в патогенезі ендометріальних неоплазій (O. Erdem et al., 2003; N. Kapucuogeu et al, 2007).Тож ми запропонували використання рівня bcl-2 в ендометрії як критерію вибору терапії ПНГЕ.

З огляду на літературні дані про успішне використання CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера того, що відображає злоякісні процеси (О.Н. Лисенко и співавт., 2003), ми зробили спробу визначити діагностичні можливості цього показника у пацієнток із ПНГЕ. Вміст CD95+ на лімфоцитах периферійної крові в групі жінок із ПНГЕ був у 1,16 рази нижчий за такий у групі контролю (р<0,05). Однак значимих відмінностей між показниками в групі С1 і С2 не виявлено (р>0,05). Таким чином, нам не вдалося встановити наявність кореляційної залежності між показником апоптозу на лімфоцитах периферійної крові CD95+ і bcl-2 протеїну в гіперплазованому ендометрії. Отримані дані вказують на одночасне співіснування порушень апоптозу в лімфоцитах периферійної крові і в ендометрії, проте визначення рівня CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що достовірно відображає рівень апоптозу в ендометрії, не є доцільним.

При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії на 21-й день МЦ у 30 жінок контрольної групи виявлено, що рівень IRS для рецепторів до естрогенів-б в залозах відповідав нормі і в середньому склав 15,00±1,15 %, до П в залозах – 25,43±1,21 %, до естрогенів-б в стромі – 59,83±2,39 %, до П в стромі –154,57±4,59 %. При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії у 186 обстежених пацієнток із ПНГЕ встановлено, що рівень IRS варіював для рецепторів до естрогенів-б в залозах від 0 % до 176 % (в середньому – 9,83±2,06 %, p<0,02); до П в залозах – від 0 % до 166 % (20,37±3,23 %, p<0,0003); до естрогенів-б в стромі – від 0 % до 44 % (6,89±0,83 %, p<0,02); до П в стромі – від 0 % до 60 % (43,41±3,20 %, p<0,02).

Оскільки при ПНГЕ рівень IRS широко варіював і в залозах, і в стромі ендометрія, нами проведене вивчення розподілу пацієнток із ПНГЕ залежно від ступеня порушення рецепторного апарату (% IRS від норми). Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до естрогенів-б в залозах спостерігалося у 70,43±3,35 % пацієнток, помірне – у 6,99±1,87 %, легке – у 5,38±1,65 %, нормальний стан рецепторного апарату виявлений у 8,06±2,00 % випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-б реєструвалося у 9,14±2,11 % жінок, в стромі відповідно – у 66,13±3,47 %, 4,84±1,57 %, 25,27±3,19 %, 2,69±1,19 %, 1,0±80,76 %. Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до П в залозах спостерігалося у 40,32±3,60 % жінок, помірне – у 20,97±2,98 %, легке – у 5,91±1,73 %, нормальний стан рецепторного апарату в 11,83±2,37 % пацієнток, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до П спостерігалося у 20,97±2,98 % жінок, в стромі відповідно – у 42,47±3,62 %, 29,03±3,33 %, 17,21±2,77 %, 4,31±1,49 %, 6,99±1,87 % пацієнток. При проведенні кореляційного аналізу при ПНГЕ не встановлено кореляційної залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-б і П як в залозах, так і в стромі ендометрія.

Порушення процесів апоптозу відіграють важливу роль у формуванні ГЕ і взаємопов'язані з порушеннями імуногормонального гомеостазу. Нами вивчені особливості гормонального профілю у пацієнток із ПНГЕ залежно від рівня апоптозу в ендометрії. У цілому результати проведених гормональних досліджень свідчать про подібність гормонального гомеостазу хворих на ПНГЕ як при підвищеному вмісті інгібітору апоптозу в ендометрії, так і при нормальних його значеннях, що виявляється підвищенням співвідношення ЛГ/ФСГ, гіпопрогестеронемією. Найістотнішою відмінністю у пацієнток з підвищеним вмістом bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютної гіперестрогенії та гіперандрогенії. Крім того, виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем Е2 , Т в сироватці крові та вмістом bс1-2 в ендометрії у пацієнток із ПНГЕ свідчить про стимулюючий вплив Е2 і Т на bс1-2 в ендометрії (rе =0,86, р<0,05, rт =0,38, р<0,05). Виявлені особливості гормонального гомеостазу у пацієнток цієї категорії свідчать про формування ГЕ в межах більш виражених нейроендокринних порушень, а також про вплив рівня гормонів на процеси апоптозу.

Відомо, що ендокринна та імунна системи жіночого організму тісно взаємопов'язані (О.Н. Лисенко и співавт., 2003; В.Г. Дубініна, 2006; А.М. Борода і співавт., 2007 р.). При вивченні стану Т-клітинної ланки імунітету залежно від рівня апоптозу при ПНГЕ встановлене зниження загальної кількості CD3+ в периферійній крові жінок із ПНГЕ порівняно зі здоровими жінками на 11,93 % (р<0,05). Вміст CD3+ в групі С1 і С2 склав 54,82±0,54 % і 54,27±0,76 % відповідно (р>0,05). Вміст СD4+ у пацієнток із ПНГЕ не відрізнявся від такого в групі контролю і достовірно не відрізнявся в групах С1 і С2 (р>0,05). Привертає увагу зниження відносних значень СD8+ в групі пацієнток із ПНГЕ порівняно з контрольною групою (р<0,05). Крім того, рівень СD8+ в групі С1 був в 1,21 рази (р<0,05) нижчий цього показника в групі С2 і склав 13,29±0,26 %. Достовірне збільшення співвідношення CD4+/ CD8 як у групі С1, так і в групі С2 указує на аналогічні порушення в обох групах порівняно зі здоровими жінками. Також виявлена тенденція до збільшення середніх показників відносного вмісту CD16+ в групі пацієнток із ПНГЕ (15,60±0,28 %) порівняно з групою контролю (13,60±0,33 %, р>0,05). Вірогідне збільшення значень CD16+ відносно групи контролю на 27,43 % відзначене тільки в групі С1 (р<0,05). Крім того, було виявлене статистично значиме збільшення рівня CD16+ в групі пацієнток С1 з підвищеним вмістом bcl-2 (17,33±0,39 %) стосовно групи С2 (13,87±0,24 %) в 1,25 рази (р<0,05).

При проведенні кореляційного аналізу встановлена кореляційна залежність між рівнем bс1-2 і CD16+ на лімфоцитах периферійної крові (r=0,58, р<0,05), а також між значеннями CD16+ і CD95+ (r=-0,43, р<0,05). Отримані в ході дослідження результати узгоджуються з літературними даними щодо пригнічення клітинного імунітету на тлі зниження концентрації П і пов'язаною з цим відносною гіперестрогенією (Ю.К. Гусак і співавт., 2000). Виявлене підвищення CD16+ при ПНГЕ вказує на напруженість імунокомпенсаторних механізмів в системі Т-клітинного імунітету.

З метою визначення значущості впливу рівня апоптозу в ендометрії на ефективність лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку нами проведена оцінка ефективності лікування пацієнток у групах С1 і С2. Встановлено, що максимальна кількість рецидивів ПНГЕ після лікування спостерігалася в групі пацієнток зі зниженим рівнем апоптозу в ендометрії (група С1). Практично у кожної четвертої жінки групи порівняння С1 протягом року після лікування виявлений рецидив захворювання, тоді як лише кожна дев'ята пацієнтка групи порівняння С2 мала рецидивуючий перебіг ПНГЕ. Кількість жінок із ПМЦ у групі С1 у 3,67 рази перевищувала таку в групі С2 (р<0,05). Взявши до уваги факт наявності планованої вагітності, яка самостійно настала протягом року після лікування, як один з критеріїв ефективності терапії, ми встановили збільшення цього показника в групі С2 в 1,57 рази порівняно з пацієнтками групи С1 (р<0,05). Виходячи з вищенаведених даних, очевидно, що рівень апоптозу в ендометрії безпосередньо впливає на ефективність лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку. Можливо, цей факт зумовлений неоднозначним впливом медикаментозної терапії на процеси запрограмованої клітинної загибелі в ендометріальній тканині.

З метою оцінки впливу медикаментозної терапії на процеси апоптозу в ендометрії нами проведений аналіз ефективності лікування пацієнток з різним рівнем bcl-2 в ендометрії залежно від отримуваного лікування. Було встановлено, що найбільша кількість рецидивів ПНГЕ виявлена у пацієнток з підвищеним рівнем bcl-2, які отримали гестагенотерапію (підгрупа С1б). Цей показник склав 43,33 %, що перевищувало значення такого в інших підгрупах (р<0,05). З іншого боку, достовірних розходжень досліджуваного показника в підгрупах С1а, С2а і С2б не виявлено (р>0,05). Різні ПМЦ після лікування в підгрупі С1б траплялися у 30,00 % пацієнток, що вище, ніж в решті підгруп (р<0,05). У жінок підгрупи С1б запланована вагітність настала в 20,00 % випадків, що нижче за аналогічні значення в підгрупах С1а, С2а і С2б (р<0,05), де цей показник коливався від 46,67 % до 63,38 %, але вірогідно не відрізнявся.

Вивчивши рівень bcl-2 в ендометрії до і після лікування, ми встановили, що в підгрупах С1а, С2а, С2б його рівень після лікування не відрізнявся від такого в групі контролю. З іншого боку, в підгрупі С1б рівень bcl-2 достовірно відрізнявся від такого до лікування і був вищий, ніж у контрольній групі. Цей факт указує на апоптозстимулюючу дію аГнРГ, тоді як гестагени таких властивостей не мають. Отримані нами дані узгоджуються з думкою низки дослідників щодо стимулюючої ролі аГнРГ на процеси апоптозу при різній патології жіночої репродуктивної системи (D. Dixon et al., 2002; Y. Wang et al., 2002). Крім того, ефективність застосування аГнРГ опосередковано пов'язана з пригніченням синтезу не тільки Е2 , але і Т, рівень яких підвищений при ПНГЕ на тлі гальмування процесів апоптозу в слизовій оболонці тіла матки. З іншого боку, висока ефективність застосування як аГнРГ, так і гестагенів у пацієнток із ПНГЕ при нормальному рівні bcl-2 в ендометрії непрямо вказує на збережену здатність рецепторного апарату ендометрія до сприйняття гестагенів, а також на активацію інших механізмів, які визначають ефективність застосування цієї групи препаратів (Т.Ф. Татарчук, Є.В. Бурлака, 2003). Таким чином, переважне використання гестагенів у жінок із ПНГЕ при нормальному рівні bcl-2 в ендометрії є не тільки патогенетично правильним, але й доцільним у зв'язку з нижчою вартістю курсу лікування.

З метою оцінки ефективності розроблених індивідуальних лікувальних і діагностичних заходів був проведений порівняльний аналіз ефективності традиційних методів лікування за запропонованою нами методикою в підгрупах О1 і О2. У ході дослідження встановлено, що рецидиви ПНГЕ протягом року після лікування виявлені у 6,67 % пацієнток підгрупи О1. Значення цього показника в підгрупі О2 було вдвічі вище, ніж у підгрупі О1, і склало 13,33 % (р>0,05).

У групі Р кількість пацієнток з рецидивами ПНГЕ в підгрупах достовірно розрізнялася. Так, максимальні значення цього показника були сконцентровані в підгрупі жінок, пролікованих гестагенами (підгрупа Р2). Таким чином, логічно припустити, що в цілому в групі О вища ефективність лікування зумовлена не вибором того чи іншого препарату, а безпосередньо диференційованим підходом до призначення терапії.

Зіставивши дані про наявність порушень менструальної функції у пацієнток з ПНГЕ в підгрупах після проведеного запропонованого лікування, ми дійшли висновку, що цей показник не мав достовірних розходжень у підгрупах О1 і О2 (р>0,05). Разом з тим, привертала увагу наявність достовірних відмінностей досліджуваного показника серед жінок підгруп Р1 і Р2 (р<0,05). Цей факт ще раз підтверджує раніше висловлене припущення про доцільність диференційованого підходу до лікування пацієнток із ПНГЕ з урахуванням рівня апоптозу в гіперплазованому ендометрії.

У 48,33 % випадків в групі О самостійно настала планована вагітність протягом року після лікування ПНГЕ. Цей показник у підгрупі О1 склав 43,33 %, в підгрупі О2 – 53,33 %. Як і в підгрупах Р1 і Р2, достовірних відмінностей між підгрупами О1 і О2 не виявлено (р>0,05).

Отримані результати вказують на те, що наявність або відсутність вагітності після лікування ПНГЕ визначається не вибором того чи іншого препарату, а безпосередньо ефективністю проведеної терапії.

У ході дослідження встановлено, що запропоновані нами лікувально-діагностичні заходи дозволили знизити частоту рецидивів ПНГЕ в 1,92 рази (р<0,05) порівняно із загальноприйнятими схемами лікування. Так, серед пацієнток, які отримували традиційне лікування, кожна п'ята мала рецидиви захворювання протягом року після лікування. З іншого боку, тільки одна з десяти жінок, пролікованих відповідно до запропонованої нами диференційованої схемі, мала рецидивуючий перебіг ПНГЕ. Порушення менструального циклу в групі О траплялися в 2,46 рази рідше (р<0,05), ніж у групі Р. Запланована вагітність у жінок групи О настала в 48,33 % випадків, тоді як в групі Р - в 26,66 %, що в 1,81 рази менше (р<0,05) (рис. 1).

Примітка. * – достовірна різницяз групою Р (p<0,05).

Рис. 1. Ефективність розробленого диференційованого способулікування ПНГЕв досліджуваних групах

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене нове вирішення актуального завдання гінекології - підвищення ефективності лікування простої неатипової гіперплазії ендометрія (ПНГЕ) у жінок репродуктивного вікуНа підставі проведення ретроспективного аналізу ефективності традиційних методів терапії ПНГЕ, вивчення клінічної характеристики, особливостей відео-, ехо- і гістоструктури ендометрія, стану його рецепторів до статевих гормонів, а також процесів апоптозу в лімфоцитах периферійної крові й в ендометрії, особливостей гормонального гомеостазу, показників Т-клітинної ланки імунітету розроблений і впроваджений спосіб диференційованого лікування цієї патології у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії, що призвело до зниження кількості рецидивів ПНГЕ та порушення менструального циклу й підвищення частоти настання вагітності.

1. ПНГЕ у жінок репродуктивного віку має рецидивуючий перебіг у 19,23 % випадків, причому, кількість рецидивів при лікуванні гестагенами перевищує таку при терапії агоністами гонадотропін-рилізінг-гормонів у 4,07 рази (р<0,05), порушення менструального циклу зберігаються в 12,31 %, а вагітність серед зацікавлених у ній жінок настає лише в 26,76 % випадків. Найчастіше як критерій вибору медикаментозної терапії вирішальне значення мають фінансові можливості пацієнтки, а також вартість препарату.

2. При ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до естрогенів-б у залозах спостерігається в 67,69 % пацієнток, помірне – в 5,83 %, легке – у 5,00 %, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 6,92 % випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-б реєструється в 15,38 % жінок, у стромі відповідно – у 69,23 %, 3,08 %, 27,69 %, 0,00 %, 0,00 % пацієнток.Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до прогестерону у залозах спостерігається в 37,69 % жінок, помірне – в 20,00 %, легке – у 5,38 %, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 13,08 % пацієнток, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до прогестерону спостерігається в 23,85 % жінок, у стромі відповідно – у 43,85 %, 33,08 %, 17,69 %, 0,00 %, 5,38 % пацієнток.

3. До розвитку ПНГЕ у жінок репродуктивного віку призводять порушення гормонального гомеостазу (підвищення в периферійній крові рівня ЛГ в 1,39 (р<0,05) рази, коефіцієнта співвідношення ЛГ/ФСГ – в 1,46 (р<0,05), концентрації естрадіолу – в 1,95 (р<0,05), зниження вмісту прогестерону – в 2,32 (р<0,05) рази) та імунної реактивності (зниження концентрації в периферійній крові CD3+ в 1,14 рази (р<0,05), CD8+ – в 1,52 (р<0,05) і CD95+ - в 1,16 (р<0,05), збільшення коефіцієнта співвідношення CD4+ /CD8+ – в 1,65 рази (р<0,05)).

4. Зниження маркера апоптозу CD95+ в 1,16 (р<0,05) рази в лімфоцитах периферійної крові у пацієнток із ПНГЕ свідчить про одночасне співіснування порушень процесів запрограмованої клітинної загибелі як у патологічно зміненому ендометрії, так і в лімфоцитах периферійної крові. Відсутність кореляційної залежності між рівнем CD95+ у периферійній крові та рівнем bcl-2-протеїну в ендометрії виключає можливість використання рівня експресії CD95+на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що вірогідно відображає процеси апоптозу в ендометрії.

5. Специфічною рисою гормонального профілю пацієнток із ПНГЕ при підвищеному рівні bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютної гіиперестрогенії та гіперандрогенії.Підвищення рівня естрадіолу в 2,55(р<0,05) рази й тестостерону в 1,57(р<0,05) у периферійній крові корелює з підвищенням продукції bс1-2 в ендометрії (rе =0,86, р<0,05, rт =0,38, р<0,05), що свідчить про гальмуючий вплив естрадіолу і тестостерону на процеси апоптозу в ендометрії. При ПНГЕ не існує кореляційної залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-б і прогестерону як у залозах, так і у стромі ендометрія.

6. Гальмування процесів апоптозу в ендометрії пацієнток із ПНГЕ відбувається на тлі зниження субпопуляції CD8+ у периферійній крові в 1,21 рази (р<0,05) і підвищення CD16+ в 1,25 рази (р<0,05). Виявлено кореляційну залежність між підвищенням вмісту CD16+ у периферійній крові (r=0,58, р<0,05) і рівнем bс1-2 в ендометрії та між вмістом у периферійній крові субпопуляцій CD16+ і CD95+ (r=-0,43, р<0,05).

7. Упровадження розробленого диференційованого комплексного лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку з урахуванням рівня bcl-2 в ендометрії дозволило знизити порівняно з традиційним методом кількість рецидивів в 1,92 рази (р<0,05), кількість випадків порушення менструального циклу - в 2,46 рази (р<0,05) та підвищити кількість планованих вагітностей, що самостійно настали протягом року після лікування, в 1,81 рази (р<0,05).


ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При гістологічному дослідженні зскрібків ендометрія у пацієнток із ГПЕ доцільно визначати вміст маркера апоптозу bс1-2.

2. Необхідно застосовувати диференційований підхід до комплексного лікування цієї патології залежно від рівня bcl-2 в ендометрії. При нормальній продукції bс1-2 в ендометрії при гормональній терапії ПНГЕ доцільно використовувати гестагени, а при підвищеному рівні bс1-2 – агоністи гонадотропін-рилізінг-гормонів.

3. Незалежно від стану процесів апоптозу в ендометрії, всім пацієнткам із ПНГЕ рекомендоване призначення імуномодулюючої терапії (наприклад, “Ехінацея композитум С” (“Біологіше Хайльміттель Хеель ГмбХ”, Німеччина) в ін'єкціях по 2,2 мл внутрішньом'язово через 2 дні № 10).


СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чайка В.К., Малова Ю.А., Постолюк И.Г. Дифференцированный подход к комплексному лечению гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. – 2007. – № 3(31). – С.79-83 (Провела добір, обстеження та лікування пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).

2. Чайка В.К., Носенко Е.Н., Малова Ю.А. Особенности гормонального гомеостаза при простой неатипической гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста в зависимости от показателей апоптоза в эндометрии // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2007. – № 3-4. – С. 36-41 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).

3. Чайка В.К., Малова Ю.А. Состояние системного иммунитета у больных с гиперплазией эндометрия в зависимости от показателей апоптоза в эндометрии // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2007. – С. 709-714 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).

4. Малова Ю.А., Апанасенко Н.А. Соматическая заболеваемость у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2006. – С. 428-430 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки).

5. Патент на корисну модель № 26029 України, МПК(2006): А61В 10/00, А61D 17/00, А61К 36/00. Спосіб вибору лікування гіперпластичних процесів ендометрія у жінок репродуктивного віку / Чайка В.К., Носенко О.М., Квашенко В.П., Малова Ю.О., Постолюк І.Г. Заявка № u 2007 05591 від 21.05.2007. Опубл. 27.08.2007. – Бюл. № 13 (Патентний пошук, участь у розробці).

АНОТАЦІЯ

Малова Ю.О. Диференційований підхід до комплексного лікування гіперплазії ендометрія у жінок репродуктивного віку. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Науково-дослідний інститут медичних проблем сім’ї Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2008.

У роботі вирішене питання підвищення ефективності лікування простої неатипової гіперплазії ендометрія (ПНГЕ) у жінок репродуктивного віку шляхом розробки і впровадження патогенетично обґрунтованих індивідуальних методів діагностики й лікування цієї патології. У пацієнток із ПНГЕ оцінений стан апоптозу на лімфоцитах периферійної крові та в ендометрії, взаємозв'язок між цими показниками, а також між рівнем експресії bcl-2 і рецепторами до статевих гормонів в ендометрії. Вивчені особливості гормонального гомеостазу і Т-клітинної ланки імунітету у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ залежно від показників апоптозу в ендометрії. Розроблений, упроваджений і оцінений спосіб диференційованого лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії.

Ключові слова: проста неатипова гіперплазія ендометрія, апоптоз, bcl-2, гормони, рецептори ендометрія до статевих гормонів, імунітет, діагностика, лікування.

АННОТАЦИЯ

Малова Ю.А. Дифференцированный подход к комплексному лечению гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2008.

В диссертационной работе приведено новое решение актуальной задачи гинекологии – повышение эффективности лечения простой неатипической гиперплазии эндометрия (ПНГЭ) у женщин репродуктивного возраста.

ПНГЭ у женщин репродуктивного возраста рецидивируют в 19,23 % случаев, причем, количество рецидивов при лечении гестагенами превышает таковое при терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов в 4,07 раза (р<0,05), нарушения менструального цикла сохраняются у 12,31 % пациенток, а беременность среди заинтересованных в ней женщин наступает лишь в 26,76 % случаев. Зачастую в качестве критерия выбора медикаментозной терапии решающее значение имеют финансовые возможности пациентки, а также стоимость препарата.

Установлено, что при ПНГЭ у женщин репродуктивного возраста наблюдается выраженное нарушение состояния рецепторного аппарата с отсутствием или следами иммуноокрашивания рецепторов к эстрогенам-б в железах у 67,69 % пациенток, умеренное – у 5,83 %, легкое – у 5,00 %, нормальное состояние рецепторного аппарата отмечается в 6,92 % случаев, а нарушение состояния с повышением экспрессии рецепторов к эстрогенам-б регистрируется у 15,38 % женщин, в строме соответственно – у 69,23 %, 3,08 %, 27,69 %, 0,00 %, 0,00 %. Выраженное нарушение состояния рецепторного аппарата с отсутствием или следами иммуноокрашивания рецепторов к прогестерону в железах наблюдается у 37,69 % женщин, умеренное – у 20,00 %, легкое – у 5,38 %, нормальное состояние рецепторного аппарата отмечается у 13,08 % пациенток, а нарушение состояния с повышением экспрессии рецепторов к прогестерону наблюдается у 23,85 % женщин, в строме соответственно – у 43,85 %, 33,08 %, 17,69 %, 0,00 %, 5,38 %. Установлено отсутствие корреляционной взаимосвязи между состоянием рецепторного аппарата эндометрия к половым гормонам и эффективностью терапии.

Уточнено, что к развитию ПНГЭ у женщин репродуктивного возраста приводят нарушения в гормональном гомеостазе (повышение в периферической крови уровня ЛГ в 1,39 раза (р<0,05), коэффициента соотношения ЛГ/ФСГ – в 1,46 (р<0,05), концентрации эстрадиола – в 1,95 (р<0,05), снижение содержания прогестерона – в 2,32 раза (р<0,05) и иммунной реактивности (снижение концентрации в периферической крови CD3+ в 1,14 раза (р<0,05), CD8+ – в 1,52 (р<0,05) и CD95+ – в 1,16 раза (р<0,05), увеличение коэффициента CD4+ /CD8+ – в 1,65 раза (р<0,05).

Выявленное снижение маркера апоптоза CD95+ в 1,16 раза (р<0,05) в лимфоцитах периферической крови у пациенток с ПНГЭ свидетельствует об одновременном сосуществовании нарушений процессов запрограммированной клеточной гибели как в патологически измененном эндометрии, так и в лимфоцитах периферической крови. Отсутствие корреляционной зависимости между уровнем CD95+ в периферической крови и уровнем bcl-2-протеина в эндометрии исключает возможность использования уровня CD95+ в качестве маркера, достоверно отображающего процессы апоптоза в эндометрии.

Впервые доказано, что специфической чертой гормонального профиля пациенток с ПНГЭ при повышенном уровне bс1-2 в эндометрии является развитие ПНГЭ на фоне абсолютной гиперэстрогении и гиперандрогении. Повышение уровня эстрадиола в 2,55 раза (р<0,05) и тестостерона в 1,57 раза (р<0,05) в периферической крови коррелирует с повышением продукции bс1-2 в эндометрии (rэ =0,86, р<0,05, rт =0,38, р<0,05), что свидетельствуют о тормозящем влиянии эстрадиола и тестостерона на процессы апоптоза в эндометрии. Установлено, что при ПНГЭ не существует корреляционной зависимости между экспрессией bcl-2 и уровнем IRS для рецепторов к эстрогенам-б и П как в железах, так и в строме эндометрия.

Показано, что торможение процессов апоптоза в эндометрии пациенток с ПНГЭ происходит на фоне снижения количества CD8+ в периферической крови в 1,21 раза (р<0,05) и повышения CD16+ в 1,25 раза (р<0,05). Выявлена корреляционная зависимость между повышением содержания CD16+ в периферической крови (r=0,58, р<0,05) и уровнем bс1-2 в эндометрии и между содержанием в периферической крови субпопуляций CD16+ и CD95+ (r=-0,43, р<0,05).

Внедрение разработанного дифференцированного комплексного лечения ПНГЭ у пациенток репродуктивного возраста с учетом уровня bcl-2 в эндометрии позволило снизить по сравнению с традиционным методом количество рецидивов в 1,92 раза (р<0,05), количество случаев нарушений менструального цикла – в 2,46 раза (р<0,05) и повысить количество самостоятельно наступивших планируемых беременностей в течение года после лечения в 1,81 раза (р<0,05).

Ключевые слова: простая неатипическая гиперплазия эндометрия, апоптоз, bcl-2, гормоны, рецепторы к половым гормонам, иммунитет, диагностика, лечение.

SUMMARY

Ма lova J . A . Varied approach to complex treatment of endometrial hyperplasia in women of reproductive age. –Manuscript.

The thesis for scientific degree of candidate of medical sciences in speciality 14.01.01 – Obstetrics and Gynecology. – Scientific Research Institute for medical problems of family, Donetsk National Medical University named after M.Gorky, Donetsk, 2008.

In work the question of increase of efficiency of simple nonatypical hyperplasia of endometrium (SNHE) treatment in the women of reproductive age is decided by development and introduction of pathogenically worked individual methods of diagnostics and treatment of this pathology. In patients with SNHE the state of apoptosis on the lymphocytes of peripheral blood and in the endometrium, intercommunication between these indexes, and also between the level of expression of bcl-2 and receptors to the sexual hormones in endometrium are appraised. The features of hormonal homeostasis and T-cellular link of immunity are trained in the women of reproductive age with the SNHE presence depending on the indexes of apoptosis in the endometrium. It was developed, inculcated and appraised the method of the differentiated treatment SNHE in the women of reproductive age depending on the indexes of apoptosis in the endometrium.

Key words: simple nonatypical hyperplasia, apoptosis, bcl-2,,hormones, sex hormones receptors, immunity, diagnostic, treatment.


ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

аГнРГ агоністи гонадотропін-рилізінг-гормону
ВМК внутрішньоматкова контрацепція
Е2 естрадіол
ГЕ гіперплазія ендометрія
ЛГ лютеїнізуючий гормон
МЦ менструальний цикл
ПМЦ порушення менструального циклу
ПНГЕ проста неатипова гіперплазія ендометрія
П прогестерон
ПРЛ пролактин
Т тестостерон
УЗД ультразвукове дослідження
ФСГ фолікулостимулюючий гормон
ОТКРЫТЬ САМ ДОКУМЕНТ В НОВОМ ОКНЕ