МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ
УДК 612.017.1:616.857-092:616-022:578.825:57.083.3
ІМУННИЙ СТАТУС ХВОРИХ НА ПРОСТУ МІГРЕНЬ І РОЛЬ ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ У ПАТОГЕНЕЗІ ХВОРОБИ
14.03.08 – Імунологія та алергологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця МОЗ України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Казмірчук Віра Євстафієвна, зав. курсом дитячої клінічної імунології кафедри клінічної імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України
Офіційні опоненти:
Доктор медичних наук професор Лісяний Микола Іванович, завідувач відділом нейроімунології Інституту нейрохірургії АМН України
Доктор біологічних наук Лазаренко Людмила Миколаївна, провідний науковий співробітник відділу проблем інтерферону та імуномодуляторів Інституту мікробіології і вірусології імені Д.К. Заболотного НАН України
Захист відбудеться “ 22 ” травня 2008 року о 1330 на засіданні cпеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01023, м. Київ, вул. Шовковична 39/1, Центральна міська лікарня, корпус 2.
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.
Автореферат розісланий “ 18 ” квітня 2008 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук,
професор С.Г. Свирид
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Актуальність обумовлена, перш за все, високою поширеністю мігрені у людській популяції. Сьогодні мігрень вражає близько 10 – 15 % дорослого населення в Україні і є однією з найчастіших причин звернення до лікаря (Міщенко Т.С., 2005) Протягом останніх десятиріч частота мігрені в людській популяції неухильно зростає (Stewart W.F., 1994). Мігрень вражає переважно молоде працездатне населення, що також є одним із аспектів актуальності проблеми. Відомо, що біль голови при мігрені обумовлює повну втрату працездатності на весь період нападу, а це досить тривалий термін – від 4-х годин до 3-х діб. Не дивно, що згідно з Європейськими рекомендаціями тяжкі форми мігрені вважаються настільки ж інвалідизуючими, як квадриплегія, при якій має місце повне знерухомлення пацієнта (Peter J. Goadsby, 2006). Тому втрати, які щорічно несе економіка розвинених країни від нераціонального лікування мігрені, вимірюються сотнями мільйонів доларів (Stewart W.F, 1989; Wells N., 1992). Мігрень може викликати розвиток тяжких ускладнень – мігренозного статусу та інфаркту мозку, які потребують надання невідкладної терапії і вимагають тривалого стаціонарного лікування з можливим формуванням стійкої втрати працездатності (Яхно Н.Н., 2003; Міщенко Т.С., 2005).
Незважаючи на актуальність, етіологія мігрені є невідомою, а патогенез хвороби залишається до кінця не вивченим. Зокрема, бракує робіт, присвячених вивченню ролі імунних порушень і активної герпетичної інфекції при мігрені, хоча вже існують науково обґрунтовані підстави для їх проведення (Корнєва О.О., 2000; Лісяний М.І., 2002).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною планової науково-дослідної роботи кафедри клінічної імунології та алергології з курсом дитячої клінічної імунології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця “Вивчення імунопатогенезу ускладнених форм герпетичної інфекції” (№0106U004071 держреєстрації), в якій дисертант виконував окремі розділи.
Мета дослідження: розробити схему імунотропної профілактичної терапії простої мігрені на підставі дослідження імунного статусу та оцінки ролі активної герпетичної інфекції в патогенезі хвороби для підвищення ефективності вторинної профілактики мігрені.
Завдання дослідження:
1. Верифікувати активну герпетичну інфекцію (вірус герпесу 1 типу, цитомегаловірус, Епштейна-Барр вірус, вірус герпесу 6 типу, вірус герпесу 8 типу) методом полімеразної ланцюгової реакції у слині хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.
2. Вивчити особливості клінічної маніфестації активних форм герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.
3. Дослідити стан системного імунітету за показниками лейкограми, рівнями великих гранулярних лімфоцитів, фагоцитарного індексу нейтрофілів, CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3–CD16+, CD19+ лімфоцитів, IgG, IgM, IgA у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.
4. Оцінити стан місцевого імунітету за рівнем секреторного IgA слини у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.
5. Дослідити у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами рівні фактору некрозу пухлини альфа у сироватці крові як показника системної запальної відповіді та у слині як ознаку місцевого запалення.
6. Вивчити у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами рівень сироваткового кортизолу як одного із основних компонентів ендокринної регуляції імунітету.
7. На основі отриманих клініко-лабораторних даних в контексті сучасної концепції імуно-нейро-ендокринної регуляції оцінити можливий взаємозв’язок між активною герпетичною інфекцією, станом імунітету, рівнем кортизолу і нападами болю голови у хворих на тяжку мігрень без аури.
8. Розробити схему імунотропного профілактичного лікування хворих на тяжку мігрень без аури і оцінити вплив проведеної терапії на перебіг мігрені.
Об’єкт дослідження: імунний статус та активні форми герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури, виражені в клініко-анамнестичних даних і лабораторних показниках (60 жінок).
Предмет дослідження: клініко-лабораторна верифікація активних форм герпетичних інфекцій; вивчення показників імунітету, дослідження сироваткових рівнів кортизолу, розробка, апробація і оцінка ефективності імунотропної терапії хворих на мігрень без аури, оцінка впливу імунотропних препаратів на перебіг мігрені.
Методи дослідження: аналітичні – для визначення завдань і напрямків вирішення задачі; клінічні – для вивчення особливостей перебігу мігрені у хворих з різними імунними порушеннями; нейропсихологічні – для оцінки тяжкості мігрені; імунологічні, імунохімічні, вірусологічні – для дослідження показників імунітету, активних форм герпетичних вірусів та оцінки ефективності проведеної імунотропної терапії; статистичні – для оцінки обґрунтованості та вірогідності отриманих результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена верифікація активної герпетичної інфекції у слині у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами, в результаті чого продемонстрована висока питома вага активних герпетичних інфекцій (91,6 %), викликаних переважно вірусом герпесу 6 типу (71,6 %) і Епштейна-Барр вірусом (44,1 %).
Вперше описані особливості клінічних проявів активних герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури, які полягали у високій питомій вазі клінічно маніфестних форм з переважним ураженням верхніх дихальних шляхів (84 % хворих), тривалому анамнезі (більше 10 років), частих (більше 5 разів на 1 рік) і затяжних (більше 14 діб) загостреннях.
Вперше висунуто гіпотезу про етіологічну роль хронічних вогнищ активної герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів у розвитку тригемінальної гіперактивності при тяжкій мігрені без аури.
Вперше описані характерні зміни формули крові у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами, які полягали у вираженому дисбалансі рівнів гранулоцитів і агранулоцитів внаслідок абсолютного лімфоцитозу (53 %) на тлі високої питомої ваги лейко- (34 %) і нейтропеній (35 % хворих).
Вперше у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами виявлена недостатність клітинної ланки природженого імунітету, яка полягала у вираженому зниженні рівня великих гранулярних лімфоцитів і CD3–CD16+ клітин (природних кілерів), а також у низькому рівні фагоцитарної активності нейтрофілів.
Вперше досліджено субпопуляційний склад лімфоцитів у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами з використанням моноклональних антитіл з подвійною міткою до CD маркерів, внаслідок чого встановлено вірогідне зниження середнього рівня імунорегуляторного індексу і вірогідне підвищення кількості CD3+CD8+ лімфоцитів, що свідчило про дисфункцію імунної системи.
Вперше у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами виявлено дуже високий середній рівень фактору некрозу пухлини альфа в сироватці крові, що свідчило про наявність синдрому системної запальної відповіді.
На основі отриманих клініко-анамнестичних і лабораторних даних вперше обґрунтовано взаємозв’язок між наявною активною герпетичною інфекцією, виявленими імунними порушеннями і нападами болю голови у хворих на тяжку мігрень без аури, на підставі чого вперше виділена імунозалежна форма мігрені без аури.
Вперше розроблена і апробована схема імунотропного профілактичного лікування хворих на тяжку мігрень без аури із застосуванням специфічних протигерпетичних імуноглобулінів, “Поліоксидонію” і “Гропринозину”, яка призводила до вірогідного зменшення середньої частоти і тривалості нападів хвороби, а також - зниження середньої інтенсивності болю голови під час нападу.
Пріоритетність отриманих результатів підтверджена Пат. 24722 Україна, МПК А61К 39/00, А61Р 37/02 Спосіб профілактичного лікування простої мігрені / Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В.; заявник і патентовласник Нац. мед. ун-т імені О.О. Богомольця. - № u200702644 ; заявл. 13.03.07 ; опубл. 10.07.07, Бюл. № 10., а також А. с. 23025 Україна. Гіпотеза патогенезу мігрені без аури / В. Є. Казмірчук, Д. В. Мальцев (Україна). – № 23166 ; заявл. 01.11.07 ; опубл. 06.12.07, Бюл. № 12.