Переход к проведению клинических испытаний разрешается только после проведения Департаментом (на основе заключения его подразделений) экспертизы результатов доклинических исследований. Основной целью клинических испытаний является установление эффективности и безопасности нового ЛС, выявления побочных эффектов и взаимодействия с другими ЛС, изучение процессов всасывания, распределения, биотрансформации и экскреции, установления диапазона терапевтических доз при применении ЛС.
Клинические испытания проводятся в четыре фазы. На первой фазе получают предварительные данные о безопасности ЛС для здорового добровольца (реже — пациента) и устанавливают диапазон переносимых доз и концентраций в крови. На второй фазе исследуют эффективность и безопасность ЛС при кратковременном приеме больными, страдающими заболеванием, при котором предполагается терапевтическое применение ЛС. Этот этап испытаний позволяет установить зависимость клинической эффективности и безопасности от дозы и служит основой для проведения дальнейших более широких клинических испытаний. Цель третьей фазы — установление соотношения безопасности и эффективности ЛС при продолжительном применении, оценка его терапевтической ценности по сравнению с плацебо или с общепринятым ЛС, применяемым по аналогичным показаниям. На этой фазе могут быть выявлены побочные эффекты, особенности индивидуальной реакции на испытуемое ЛС, различие эффективности в зависимости от течения заболевания, взаимодействие с другими ЛС. Четвертую фазу испытаний проводят после регистрации ЛС. При этом всесторонне отрабатывается методика его применения и дозирования в зависимости от различных клинических вариантов патологического процесса, для больных различного возраста и т.д.
Таким образом, оценка качества ЛС на этапе клинических испытаний определяется, прежде всего, уровнем и условиями их проведения. Эти испытания проводятся в различных клиниках с использованием многочисленных медицинских процедур, с участием большого контингента (до нескольких тысяч) пациентов или добровольцев с привлечением десятков самых разнообразных специалистов. Поэтому оценка качества ЛС на данном этапе во многом зависит от степени унификации требований, предъявляемых к испытаниям.
3 Порядок регистрации и экспертизы отечественных и зарубежных ЛС
В Российской Федерации регистрации подлежат все ЛС как отечественного, так и зарубежного производства. Затем на них оформляется сертификат о регистрации. Пока еще в России существуют различные требования к экспертизе и клиническим требованиям для отечественных и зарубежных ЛС. Основные различия имеются на начальном и конечном этапах процедуры регистрации. Для отечественных ЛС во всех случаях является обязательным проведение фармацевтической экспертизы образцов. Только при положительном решении по результатам такой экспертизы ЛС может быть допущено для рассмотрения на ФГК. Для зарубежных ЛС фармацевтическая экспертиза является обязательной только при решении ФГК о проведении клинических исследований или оценки биоэквивалентности, В отдельных случаях ФГК назначает выборочный контроль образцов ЛП.
Второе различие имеется на заключительном этапе регистрации. Только по отечественным, в отличие от зарубежных ЛС, готовится приказ Минздрава РФ о разрешении медицинского применения данного ЛП. В приказе приводится краткая аннотация на ЛС.
За последнее время система регистрации существенно изменена, она приближена к международным стандартам. Правила ССР распространены на клинические испытания как отечественных, так и зарубежных ЛС. Разработаны принципы оценки биоэквивалентности ЛС. Это особенно важно, т.к. значительная часть регистрируемых ЛС представляют дженери- ки (воспроизводимые ЛС). Дополнены и переработаны требования к инструкциям по применению ЛС.
Регистрации ЛС предшествует проведение экспертизы, которую осуществляет Государственный научный центр экспертизы и контроля ЛС по результатам доклинических и трех фаз клинических испытаний. При этом оценка качества ЛС зависит от уровня экспертизы представленных материалов, квалификации и объективности эксперта, оснащенности центров экспертизы. Однако, на каком бы уровне не производилась разработка и экспертиза ЛС, решающим фактором является организация и соблюдение технологии его производства. Несоблюдение этих условий может привести к появлению недоброкачественных или опасных для здоровья человека ЛС. Важным этапом экспертизы Л С является изучение физических или химических процессов, происходящих при хранении и транспортировке ЛС. Факторы внешней среды (температура, влажность, освещение, контакт с другими веществами и т.п.) способны изменить физико-химические свойства ЛС, повлиять на их эффективность и безопасность.
Таким образом, на всех этапах создания, испытания, производства и реализации ЛС необходима действенная оценка качества. Конечным ее этапом является экспертиза, предшествующая регистрации Л С. Контроль качества ЛС должен иметь предупредительный характер и не допускать появления на фармацевтическом рынке неэффективных и небезопасных ЛС, которые представляют серьезную угрозу здоровью и жизни человека. Одной из таких угроз является фальсификация ЛС,
С проблемой фальсификации ЛС Россия столкнулась начиная с 1998 г. В 2001 г. в РФ было выявлено 74 серии 40 наименований фальсифицированных ЛС. Из них 67% приходится на отечественные ЛП, 31% — на зарубежные, 2% — на производимые в странах СНГ. Как правило, фальсифицированные ЛС маскируются под номенклатуру повышенного спроса. Угроза последствий фальсификации ЛС приобретает общегосударственный характер, т.к. эти подделки коварным образом влияют на лечение больного. Проблема фальсификации явилась предметом обсуждения в таких инстанциях, как коллегия МЗ РФ, а также межведомственная комиссия Совета безопасности РФ по охране здоровья граждан. В структуре МЗ РФ создана Государственная инспекция по надзору за фармацевтической деятельностью. Одной из ее функций является выявление и устранение случаев фальсификации ЛС.
Помимо введения административной и уголовной ответственности, одной из первоочередных мер предотвращения производства и реализации фальсифицированных ЛС является совершенствование государственной системы контроля качества ЛС. В частности, переход к сплошным, многократным, посерийным проверкам всех (100%) выпускаемых в России и ввозимых на территорию РФ импортных ЛС с последующим инспекционным и выборочным контролем на каждом этапе оборота ЛС. В этой связи огромная ответственность возлагается на органы сертификации и КАнЛ (ЦККЛ) в субъектах Российской Федерации. Возникла необходимость разработки новых экспрессных методов, без которых невозможен огромный объем работы по контролю качества ЛС.
4 Роль аналитических методов в процессе создания и исследования новых ЛВ
Анализ играет важную роль на всех этапах создания новых ЛВ. На этапе получения потенциальных Л В необходимо выполнение элементного анализа нового соединения, проведение химического и физико-химического анализа для определения функциональных групп. Результаты аналитических исследований используют для установления химической структуры вещества.
На стадии отработки технологического режима синтеза нового ЛВ в условиях лаборатории задача аналитика заключается в разработке способов анализа исходного сырья и промежуточных продуктов синтеза, если на них отсутствуют технические условия или другая НД. Эти исследования служат основой для разработки регламента производства и контроля технологического процесса как на стадии экспериментального, так и серийного производства ЛВ.
Промышленное получение ЛВ — как правило, процесс многостадийный. Он включает подготовку сырья, синтез, выделение, очистку, контроль качества полученного ЛВ. Процесс синтеза имеет ряд особенностей. Исходное сырье, побочные продукты синтеза, полупродукты отдельных стадий могут загрязнять синтезируемое ЛВ. Полупродукты и их примеси сходны по химическому строению между собой и с конечным продуктом. Содержание синтезируемого ЛВ в полупродуктах на разных стадиях синтеза колеблется в очень широких пределах, и во всех случаях анализу подвергаются смеси сложного состава. Указанные особенности предъявляют высокие требования к межстадийному аналитическому контролю, Поскольку основная его цель — определение содержания действующего вещества, главным критерием является селективность к нему используемого метода анализа. Важными критериями являются продолжительность анализа, необходимая для выполнения процесса контроля во времени, критерий полноты анализа, учитывающий влияние примесей на его результат. Не менее важны также точность и чувствительность, соответствующие требованиям условий соблюдения технологии проведения процесса, а также критерий, учитывающий миграцию примесей и продуктов их превращения, которые могут повлиять на качество конечного продукта.
Помимо органического синтеза, для получения ЛВ широко используют растительное сырье, органы и ткани убойного скота, микробиологический синтез. С каждым годом увеличивается число ЛВ, получаемых с использованием методов генной инженерии.
Генпоинженерный путь получения ЛВ является главным стратегическим направлением для фармации будущего. Например, рДНК-технология имеет огромные потенциальные возможности получения в промышленных условиях нового поколения белковых, гормональных, ферментных препаратов, антибиотиков, вакцин и др. В условиях генноинжснерной технологии необходимо строго соблюдать меры предосторожности и техники безопасности. В случае их нарушения или искажения технологии могут образовываться опасные для организма токсины и другие нежелательные продукты. Вот почему обязательными условиями для ЛВ, получаемых методами генной инженерии, являются более строгие требования к контролю их качества по сравнению с изготавливаемыми обычными методами. При этом необходимо использование современных методов физико-химического анализа. В частности, для контроля чистоты и подлинности используются ВЭЖХ, электрофорез в полиакриламидном геле, изоэлектрическая фокусировка белка. Обязателен строгий контроль пи- рогенности и токсичности ЛВ с использованием нескольких методов, а также биологический и иммунологический контроль с использованием как природных, так и полученных методами генной инженерии стандартных образцов.