Смекни!
smekni.com

Отравляющие и аварийные химически опасные вещества нервно-паралитического действия. Клиника, диагностика и лечение (стр. 2 из 6)

Активный центр холинэстеразы содержит два участка - АНИОННЫЙ и ЭСТЕРАЗНЫЙ. На анионном уча­стке находится карбоксильная группировка, которая имеет некоторый отрицательный заряд из-за повышенной плотности электронов. На расстоянии примерно 4-5А от анионного участка находится эстеразный участок, со­держащий активированную соседними атомами нуклеофильную гидроксильную группировку- Положительно заряженная четвертичная аммониевая группировка ацетилхолина притягивается к анионному участку активно­го центра поверхности холинэстеразы и вся молекула ацетилхолина может ориентироваться при этом так, что сложноэфирная группировка окажется близко с эстеразным участком фермента.

При этом создаются благоприятные условия для нуклеофильной атаки активированной гидроксильной группы фермента на ацетнлхолин, в результате чего между ними протекает реакция с образованием ацетилиро-ванного фермента и холина, т.е. происходит разрушение АЦЕТИЛХОЛИНА.

Образовавшаяся ацетилированная холинэстераза очень неустойчива к действию воды и в условиях организ­ма чрезвычайно быстро гидролизуется с восстановлением активной поверхности холинэстерезы, отцепляя аце­тильный остаток в виде уксусной кислоты. Таким образом, при каталитическом участии Х.Э. происходит чрез­вычайно быстрый гидролиз ацетилхолина на холин и уксусную кислоту, причем фермент при этом не расходу­ется и не теряет своей активности.

При попадании ФОВ в организм благодаря наличию группировки Р=0, которая напоминает карбонильную группу ацетилхолина своей поляризацией электрофильного атома фосфора, легко и быстро реагирует с нуклео­фильной гидроксильной группой эстеразного участка фермента.

В результате взаимодействия образуется фосфорилированная холинэстераза, которая в противоположность ацетилированной, является устойчивым соединением и в условиях организма практически не гидролизуется.

Таким образом, ФОВ связывают холинэстеразу и она уже не может осуществлять разрушение ацетилхолина, теряет свою активность. По данным ряда авторов при поражении легкой степени активность Х.Э. крови инги-бируется на 20-25%, при поражении средней степени на 60-70% и при тяжелой степени - на 95-99% от исходно­го уровня.

Помимо антихолинэстеразного действия, ФОВ обладают способностью оказывать прямое действие на холи-нореактивные рецепторные системы как нервных клеток, так и исполнительных органов. Прямое действие про­является особенно отчетливо при тяжелых поражениях ФОБ. Механизм взаимодействия ФОВ с холинэстеразой и холинорецепторами подробно описан в монографии С.Н. Голикова (1968), М.Н. Михельсона (1970), Коган А.С. (1977т) и др. авторами.

Антихолинэстеразный механизм действия ФОВ является ведущим, но по-видимому, не единственным. Ста­ли накапливаться факты, которые нельзя полностью объяснить с точки зрения этой теории. Не всегда имеется строгая зависимость между степенью угнетения холинэстеразы и тяжестью поражения. По-видимому, опреде­ленное значение имеет и прямое действие ФОВ на холинореактивные системы синапсов. Нехолинэстеразное действие ФОВ

1. В синапсах:

• прямое холиномиметическое взаимодействие с холинорецепторами (МХР, НХР);

• сенсибилизирующее (изменение реактивности Х.Э., подпороговая деполяризация, повышение чувствитель­ности холинореактивных систем к ацетилхолину);

• облегчающее замедление элиминации ацетилхолина.

2- Фосфорилирование белков (нитротоксическое, аллергическое действие).

3. Взаимодействие с другими ферментами:

• эстеразами (эстеразой сыворотки крови и печени);

• липазами, протеолитическими ферментами (трипсин, хемотрипсин);

• протеазами, обладающими эстеразной активностью.

• в высокой концентрации тормозят активность кислотной и щелочной фосфатазы.

4. Образование продуктов летального синтеза.

Центральное действие ФОВ зависит от накопления ацетилхолина, непосредственного воздействия 0В на ЦНС, кислородного голодания и других причин. Наиболее характерные симптомы этих эффектов. Мускариноподобные эффекты:

Глаза - миоз, спазм аккомодации, ухудшение зрения вдаль и в темноте.

Легкие - бронхоспазм, одышка, удушье, бронхоррея.

Сердце - брадикардия, падение АД-

Органы пищеварения - саливация, тошнота, рвота, гиперсекреция, спазмы, тенезмы, понос.

Повышенная потливость. Сокращение мочевого пузыря и матки.

Никотиноподобные эффекты:

Симпатические ганглии - тахикардия, повышение АД, бледность, анемия миокарда и головного мозга.

Центральное действие - головная боль, головокружение, страх, напряжение, возбуждение, расстройство психики, бессонница, параличи, тремор мышц, атаксия. Потеря сознания, тонико - клонические судороги. Кома, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров.

ФОС в организме полностью или в значительной степени подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы (окислительная десульфурация, деалкилифование, окисление тиофосфатов, окисле­ние боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток печени и других тканях, оксидазами смешанной функции. Эти реакции особенно десульфурации - отщепленпление серы от атома фосфора и кисло­рода приводят к образованию более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тиолового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10.000 раз.

Определенную роль в метаболизме ФОС играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. В результате могут образовываться более токсичные соединения, например ДДВФ (дихлордивинилфосфон) при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которого в не­сколько раз выше, чем хлорофоса. Таким образом различные превращения ФОС в организме протекают по типу "летального синтеза".

Ферментный гидролиз является главным способом обезвреживания ФОС, при котором осуществляется пе­реход липидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. В гидролизе участвуют фосфата­зы, карбоксилэетеразы, карбоксиламидазы, объединяемые общим термином "гидролазы". Ферменты содержат­ся в различных тканях, преимущественно в печени.


КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ТЯЖЕСТИ ПОРАЖЕНИЯ. ОСЛОЖНЕНИЯ И ПОСЛЕДСТВИЯ ПОРАЖЕНИЯ

Все ФОВ вызывают почти одинаковую клинику поражения - в этом еще одна их характерная особенность. Различные клинические формы поражения зависят, главным образом, от дозы и путей проникновения 0В в ор­ганизм.

Клиника ингаляционных поражений

Тяжесть ингаляционного поражения зависит от концентрации паров и аэрозолей 0В в воздухе, экспозиции и состояния организма. Различают легкую, среднюю и тяжелую степени поражения.

Ингаляционное поражение легкой степени (преобладают мистическая и диспноэтическая формы) развивает­ся при низких концентрациях 0В (порядка 10-3 - 10-5 мг/л воздуха) и при коротких экспозициях. Первые кли­нические признаки возникают через несколько, а иногда десятки минут и даже 1-1,5 часа после воздействия па­ров ФОВ в ничтожно малых концентрациях. Вначале появляются симптомы со стороны органов дыхания (за-грудинный эффект). Субъективно такое ощущение воспринимается по разному (легкое удушье, отсутствие чув­ства свободного дыхания, сжимающие грудную клетку боли, чувство стеснения и сдавления в груди и т.п.). Од­новременно с затруднением дыхания или вскоре после этого появляются некоторые признаки нарушения зре­ния: ощущение "сетки" или "тумана" перед глазами, ухудшение видимости далеких предметов, неспособность различать мелкий печатный шрифт, понижение зрения в сумерках и при искусственном освещении. Это возни­кает за счет спазма аккмодации: цилиарная мышца сокращается, циннова связка расслабляется, хрусталик ста­новится более выпуклым. При попытке фиксировать взгляд на каком-либо предмете и напряжении зрения воз­никают боли в области глазных яблок, в лобной части. Нередко появляются головокружение, распространен­ные головные боли тошнота. Очень скоро пострадавшие становятся беспокойными, у них возникает состояние тревоги и чувство страха, значительно реже некоторая скованность движений, безучастность к окружающему, подавленное настроение. Возможны бессонница, ночные кошмары; отмечаются повышенная истощаемость внимания и снижение способности запоминания. Возможны разлитые боли по всему животу.

При осмотре обращает на себя внимание эмоциональная лабильность, резкое сужение зрачков, исчезновение зрачковых реакций на свет, спазм аккомодации, гиперемия конъюнктивы, одышка, сопровождающаяся обиль­ным отделением серозной жидкости из носа и саливацией. В легких могут выслушиваться единичные сухие хрипы. При этом происходит понижение жизненной емкости легких, максимальной вентиляции легких, сниже­ние возможности выдоха. В большинстве случаев все эти явления преобладают в картине интоксикации и мо­гут быть причиной временной утраты боеспособности.

У отравленных, как правило, отмечается небольшое учащение пульса (до 100 ударов в минуту), а в ряде случаев умеренное повышение АД, отмечается легкий тремор век, пальцев вытянутых рук, розовый нестойкий дермографизм. Могут возникать коронароспазм, кишечная колика, а такие умеренные изменения нервно-психической сферы.

Перечисленные жалобы и симптомы интоксикации вариабельны. По ведущему клиническому синдрому вы­деляется несколько вариантов течения легкого отравления;

• мистическая форма с преобладанием нарушений функции органа зрения;

• диспноэтическая форма ведущим признаком является расстройство дыхания;

• невротическая форма преобладают умеренные астенические или астено-депрессивные состояния;