Элиминация представляет собой суммарный результат инактивации лекарств в тканях и экскреции. Для оценки элиминации используют такой показатель, как полупериод жизни (Т1/2). Т1/2 - это время, за которое из организма элиминирует половина введенной дозы. Медленнее элиминируют жирорастворимые, связанные с белками крови, неионизированные вещества.
Тема 3: Фармакодинамика
Фармакодинамика изучает механизм действия, характер, силу и длительность фармакологических эффектов ЛС у человека.
ЛС могут влиять на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.
Большинство ЛС, связываясь с рецепторами или другими молекулами – мишенями, образуют комплекс ЛС-рецептор, что приводит к количественному изменению физиологических и биохимических процессов в организме человека (оказывают прямое действие). ЛС в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным медиатором. Если условно принять эффект медиатора, связывающегося с рецептором, за единицу, ЛС можно подразделить на следующие группы:
- агонисты – ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект, равный или превышающий единицу. (Все медиаторы – агонисты своих рецепторов);
- антагонисты – ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект равный нулю;
- частичные агонисты – ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект больше нуля, но меньше единицы;
- суперантагонисты – ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие «отрицательный» эффект, т.е. эффект, противоположный «естественному».
Кроме «прямого действия», существует опосредованное действие – влияние ЛС на метаболические процессы путем изменения активности ферментов. ЛС, связываясь с ферментами, ингибируют или активируют их обратимо или необратимо.
Характер и сила взаимодействия ЛС проявляется фармакологическим ответом. Основное действие ЛС – эффект, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого ЛС второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональные нарушения, их рассматривают как нежелательные лекарственные реакции. Один и тот же эффект в одном случае считают основным, в другом – второстепенным.
Оказываемое ЛС действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Местное действие вызывают мази, присыпки. В большинстве случаев при проникновении ЛС в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.
По фармакологическим эффектам все ЛС можно подразделить на вызывающие специфическое действие и неспецифическое.
Препараты, оказывающие неспецифическое действие, вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. Это витамины, глюкоза, аминокислоты, макро- и микроэлементы, растительные адаптогены (женьшень, элеутерококк). Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием четких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.
Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определенных систем, его действие рассматривают как специфическое (антагонисты и агонисты адренорецепторов). Влияние этих препаратов на рецепторы проявляется независимо от того, в каких органах они расположены. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, их фармакологическое действие будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желез, а атропин оказывает противоположное действие.
Избирательность (селективность) действия проявляется, когда ЛС изменяют активность отдельных подтипов рецепторов, например пропранолол блокирует все β-рецепторы, а атенолол – селективно β1-рецепторы (сердце). Избирательность действия проявляется в небольших дозах, при увеличении дозы селективно действующие ЛС обычно вызывают фармакологический эффект, соответствующий специфическому действию препарата.
При введении ЛС возможны следующие реакции:
- ожидаемый фармакологический ответ
- гиперреактивность – повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС
- толерантность – снижение чувствительности к применяемому ЛС (например, при длительном приеме β2-адреномиметиков)
- идиосинкразия – индивидуальная чувствительность (непереносимость) к данному ЛС; она может быть обусловлена генетически отсутствием ферментов, метаболизирующих данное ЛС;
- тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность (например, к нитратам при непрерывном применении).
После введения препарата выделяют латентный период действия, время развития максимального действия, периоды удержания эффекта и последействия.
Длительность латентного периода действия ЛС определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях. В одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других – дням и неделям (верошпирон). Длительность латентного периода может зависеть от связывания препарата с белками плазмы крови (например, дигитоксина), накопления в месте воздействия.
Время развития максимального эффекта также определяет выбор препарата при различных состояниях (например, пенициллинов), а также его следует учитывать при применении некоторых ЛС (например, препараты инсулина короткого действия назначают за 30 мин до еды).
Время удержания эффекта – объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приема ЛС.
Период последействия также следует учитывать при применении некоторых ЛС (например, снотворных длительного действия).
Обилие лекарственных веществ, известных современной медицине, отнюдь не означает, что каждый препарат обладает индивидуальным механизмом действия.
Понимание механизма действия важно не только для фармаколога, занятого поиском совершенных препаратов, но и помогает правильно использовать их в клинике.
Например, если при гипертензии или бронхиальной астме препараты с одинаковым механизмом действия (эуфиллин и эфедрин, резерпин и анаприлин) приведут к усилению терапевтического эффекта, то при этом усилятся и побочные эффекты (тахикардия, депрессия).
Правильный же подбор препаратов с разными механизмами действия (антациды и Н2-гистаминоблокаторы при язвенной болезни) так же позволяет добиться аддитивного действия, но при этом могут уменьшиться и побочные реакции.
Дозы.
То наименьшее количество препаратов, которое способно вызывать лечебный эффект, называют минимальной терапевтической дозой.
Степень изменения эффекта может прямо зависеть от дозы препарата. Такая взаимосвязь типична, например, для фуросемида. Как правило, одновременно усиливаются и токсические проявления.
Увеличение дозы тиазидовых диуретиков более 2.5 - 10 мг не сопровождается увеличением диуреза. Графически получается плато. Эта доза называется максимальной терапевтической. При превышении ее могут появиться новые, иногда нежелательные механизмы действия препарата. Например, симпатомиметики вначале вызывают дилятацию бронхов. При превышении max. терапевтической дозы развивается тахикардия.
Оптимальный лечебный эффект дают средние дозы. Для ядовитых (список “А”, venena) и сильнодействующих (список “Б”, neroica) препаратов определены высшие разовые и суточные дозы.
Доза препарата, при которой начинают проявляться токсические явления называется минимальной токсической.
Смертельная доза (dosis letalis) - это количество препарата, вызывающее смерть организма.
Диапазон между минимальной токсической и минимальной терапевтической дозой называется широтой терапевтического действия. Чем она больше, тем удобнее препарат для использования.
Эффективность - это способность лекарственного вещества оказать максимально возможное действие. В качестве примера можно вновь привести мочегонные. Фуросемид в обычной дозе усиливает диурез сильнее, чем гипотиазид, взятый в max. терапевтической дозе в 2.5 раза, в связи с чем считается высокоэффективным препаратом.
Тема 4: Побочные эффекты лекарственных препаратов
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции) – вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.
Токсические эффекты, в отличие от побочных, развиваются в результате превышения дозы ЛС и не возникают при обычных терапевтических дозах, при этом степень их выраженности дозозависима (например, головная боль при приеме блокаторов медленных кальциевых каналов).
Степень риска развития побочных эффектов при использовании различных лекарственных препаратов вариабельна. Например, при применении нистатина риск развития побочных эффектов практически равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или цитостатиков – очень велик.
Ежегодно увеличивается количество людей, не переносящих от одного до нескольких ЛС. Побочные эффекты возникают у 18-40% пациентов, принимающих лекарственные препараты, но служат поводом обращения к врачу лишь у 4-6%(0,3-5% из них необходима госпитализация, в т.ч. 3% - в отделение интенсивной терапии).
Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей пациента, его пола и возраста, тяжести основного и сопутствующих заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, пути введения, а также лекарственного взаимодействия.
Одна из причин увеличения количества побочных реакций – нерациональное и необоснованное применение ЛС (лишь в 13-14% случаев оно оправдано, в 23% - сомнительно, в 63-64% - нецелесообразно).