Смекни!
smekni.com

Препараты гормонов коры надпочечников (стр. 1 из 5)

20.6. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ)

Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них игра­ют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды под­разделяют на 3 группы.

1. Глюкокортикоиды Гидрокортизон

11-Дегидрокортикостерон Кортикостерон

2. Минералокортикоиды Альдостерон

11-Дезоксикортикостерон

11 -Дезокси- 17-оксикортикостерон

3. Половые гормоны Андростерон Андростендион Эстрон Прогестерон

Кортикостероиды синтезируются из холестерина. Биосинтез и выделение глю-кокортикоидов контролируются в основном АКТГ передней доли гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи). Продукция минералокортикоидов за­висит от общего объема экстраиеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов натрия и калия. Важную роль играет также система ренин—ангиотензин. АКТГ имеет меньшее значение.

Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот. Выделяются с мочой.

Половые гормоны представлены в специальном разделе; здесь рассматрива­ются только глюко- и минералокортикоиды (табл. 20.7).

Таблица 20.7. Основные гормоны коры надпочечников, их препараты и синтетические аналоги

Кортикостероиды Гормоны Препараты
Глюкокортикоиды Гидрокортизон Кортикостерон Препараты естественных гормонов и их эфировГидрокортизон Гидрокортизона ацетат Синтетические препаратыПреднизолон Дексаметазон ТриамцинолонСинафлан (флуоцинолона ацетонид) Флуметазона пивалат Беклометазон
Минералокорти­коиды Альдостерон11-Дезоксикортико-стерон Дезоксикортикостерона ацетат Дезоксикортикостерона триметилацетат

20.6.1. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодействуют со спе­цифическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активиру­ется», что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся ком­плекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и, связываясь с Д Н К, регулирует транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфичес­ких иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов.

Глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.) оказывают выраженное и многооб­разное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявля­ется повышением содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.

Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки реге­неративных процессов (кроме того, подавляются клеточная пролиферация и фиб-робластическая функция). У детей нарушается формирование тканей (в том чис­ле костной), замедляется рост.

Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При сис­тематическом применении глюкокортикоидов значительные количества жира накапливаются на лице (лунообразное лино), дорсальной части шеи, плечах.

Типичны изменения водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды обладают ми-нералокортикоидной активностью: задерживают в организме ионы натрия (увели­чивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) ионов калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастают объем плазмы, гидрофиль-ность тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится ионов каль­ция (особенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз.

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие (см. главы 26 и 27).

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клет­ки, участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). Последнее обусловлено ингибированием фосфолипазы А2. В данном случае стероиды действуют опосредованно. Они индуцируют биосин­тез в лейкоцитах специальных белков липокортинов (синоним: аннексины), кото­рые и ингибируют указанный фермент. Кроме того, глюкокортикоиды уменьша­ют экспрессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2).

Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением ак­тивности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, а также содержания комплемента в плазме крови, снижением уровня циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетаюшим влия­нием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ).

При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно уменьшение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одно­временно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вслед­ствие этого уменьшают продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточ­ность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема глюкокортикоидов.

Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности. Проявляется это эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.

В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокорти­зон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях; внутрь и внутримышечно назначают редко. При недостаточности надпочечников и при других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый препарат гидрокортизона гемисукци-нат (сополкорт).

Другие глюкокортикоиды, применяемые в медицинской практике, представ­ляют собой аналоги и производные естественных гормонов. По фармакологичес­ким свойствам они сходны с гидрокортизоном. Отличаются от последнего соот­ношением противовоспалительной и минералокортикоидной активности, а некоторые препараты (синафлан, флуметазона пивалат) — низкой всасываемос­тью при накожном применении.

Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспа­лительной активности превосходит гидрокортизон в 3—4 раза; в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия. Для внутри­венного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат.

Выпускается также производное преднизолона метилпреднизолон (мети-пред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степе­ни. Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия.

Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) используется местно в виде ма­зей, крема, эмульсии. Он легко проникает через роговой слой кожи. Обладает вы­раженной противовоспалительной и противоаллергической активностью, значи­тельно превосходящей таковую преднизолона. Применяется 1 раз в сутки.

Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхнос­ти всасывается менее 1%. Кроме того, он быстро инактивируется в печени.

Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна, чем существенно отличается от фторсодержащих глюкокортикоидов.

Более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минера­локортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона -дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон (дексазон) как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона, при этом влия­ние на водно-солевой обмен минимальное. Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введения (дексамета-зон-21 -фосфата натриевая соль). Сходным с дексаметазоном препаратом являет­ся бетаметазон.

Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство актив­нее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие по­бочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния.

Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом применяют при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорад­ке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их назначают также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используют при шоке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.

Глюкокортикоиды широко используют при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом. Однако большинство отмеченных препаратов всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное дей­ствие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла не­обходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Та­кие глюкокортикоиды были синтезированы. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по 2 атома фтора, — синафлан (флуоцинолона аце-тонид) и флуметазона пивалат. Они обладают высокой противовоспалитель­ной, противоаллергической и противозудной активностью. Применяют их толь­ко местно в мазях1, кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому считают рациональным сочетать их с противомикробными средствами, например с нео-мииином (мази «Синалар-Н», «Локакортен-Н»).