Современные принципы терапии эпилепсии

Выполнила Евсеева Е.А., 531»В» Многие медицинские вопросы лечения эпилепсии не имеют однозначного ответа. Прежде всего это касается назначения противоэпилептических средств, т. е.

Современные принципы терапии эпилепсии

Выполнила Евсеева Е.А., 531»В»

Многиемедицинскиевопросылеченияэпилепсиинеимеютоднозначногоответа. Преждевсегоэтокасаетсяназначенияпротивоэпилептическихсредств, т. е. определения , кого лечить . ПомнениюВ.А.Карлова, принятиерешенияоначалелеченияи, какследствие, одлительномприемепротивоэпилептическихсредств — труднаязадача. Здесьвозможныдвеошибки: 1) нельзя оставлять больного с при c тупами без « защиты » антиконвульсантами , посколькуэтоприведеткпрогрессированиюэпилептическогопроцесса; 2) необоснованноеназначениеэтихпрепаратоввызываетопасныепобочные действия . Вобоихслучаяхможетнаступитьухудшениекачестважизниинарушениеосновногодеонтологическогопринципалечения — «ненавреди».

Бытуетмнение, чтоантиэпилептическиепрепаратыследуетназначатьтолькопослеустановленияточногодиагнозаэпилепсии, апрофилактическоееелечениеявляетсяабсурдным. Перваячастьэтогоутверждения, несомненно, правильная, однаковрядеслучаевначалолеченияможетбытьзапоздалым. Этообъясняетсятрудностью ранней диагностики эпилепсии , которая, соднойстороны, можетпервоначальнопроявлятьсяввидеразнообразныхи, казалосьбы, «безобидных» пароксизмов, неукладывающихсянивкакиеклассификационныесхемы, сдругой — дажетипичныегенерализованныетонико-клоническиеприпадкинередкоявляютсяследствиемпреходящихэкзогенныхвредностейилитекущегоцеребральногопроцесса, требующегоособогоподходаклечению. Примеромтомумогутбытьтрудностидифференциальнойдиагностикиудетейприпадковсвегетативно-висцеральнымипроявлениямиисоматическойпатологии, абсансовилипотимий, ночныхприпадковснарушениемпсихическихфункцийиночныхстрахов, ночныхкошмаров. Вподобныхслучаяхдиагностикаэпилепсиипроводитсявдваэтапа. Первоначальноречьидетобустановленииприродыприпадков, т.е. вычлененииизбольшогочисларазнообразныхприступовтехпароксизмальныхсостояний, которыеимеютцеребральноепроисхождение. Второйэтап — дифференциальнаядиагностикаприпадковиобоснованиеэпилепсиикакболезни, имеющейсвоихарактерныеособенности.

Вторичнаяпрофилактикаэпилепсииширокоприменяетсявпрактическоймедицине. Онасостоитвназначенииантиконвульсантовприфебрильныхсудорогах (посовременнойтерминологии: фебрильныхприпадках) большойпродолжительности (свыше 10 мин) ичастойповторяемостиипридругихпризнакахразвитияэпилепсии — органическаяцеребральнаясимптоматика, эпилептическиелибодругиеизменениянаЭЭГ, особенновисочнойлокализации, наследственнаяотягощенностьпоэпилепсии. Угрозаразвитияэпилепсииможетвозникнутьпринекоторыхдругихпароксизмальныхсостоянияхудетей, особеннораннеговозраста: атипичнопротекающиеобморокииночныестрахи, продолжительныереспираторныеаффективныеприпадкиприналичииуказанныхвышеидругихугрожающихпоэпилепсиисостояний. Вэтихслучаяхпоказаноназначениеантиконвульсантов.

Следуетучитывать, чтонеимеютотношениякэпилепсиитакиепароксизмальныесостоянияудетей, какбеттолепсия, кивательныйспазм, доброкачественныепароксизмальныеголовокружения, большинствогипническихприпадковидругихфеноменоввосне — вздрагиванияпризасыпании, единичныемиоклониивосне, сомнамбулизм, бруксизм, сноговорениеит.д.

Всвязисновойтрактовкойтермина «эпилептическаяэнцефалопатия» былаустановленавозможностьдлительногобессудорожногоэпилептическогосостояния. Примеромтомуявляетсяприобретеннаяэпилептическаяафазия (синдромЛандау—Клеффнера), когдаприэпилептиформныхизмененияхнаЭЭГпроисходитпрогрессирующеенарушениеречи, чтотребуетназначенияантиконвульсантовещедовозникновенияприпадков. Такаятактика, по-видимому, правильная, новозникаетопасение, чтолечениеначнутпроводитьтолькоподаннымэнцефалографическогоисследования, какпоройслучаетсявоврачебнойпрактике. ВоднойизсвоихработВладимирАлексеевичКарловприводитизвестныйафоризм: «Лечитьнадобольного, анеэлектроэнцефалограмму». Ксожалению, внекоторыхпубликацияхпрослеживаетсяобратныйподход, которыйможетбыстроприменятьсявпрактике, — ведьлегчезаписатьЭЭГ, чемклиническиобследоватьбольного.

Эпилепсия - заболевание, требующеедлительной, многолетней (неменее 2 летпослепрекращенияприпадков) терапии. Этатерапияимеетпринципиальноезначениедляздоровьябольного, качестважизни; ееэффектвбольшинствеслучаевочевиден (Е.И. Гусевисоавт., 1997; J.Cramer, 1994; O.Devinsky, 1996). Средипациентовимеетсязначительноечислодетейипожилыхлюдей, чтоделаеткрайне важным применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений , отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием сдругимипрепаратами.Практическивсепротивоэпилептическиесредстваоказываюттормозящеевоздействиенаактивностьмозга: одни - посредствомснижениявозбуждениявкоре, другие - путемусиленияпроцессовингибированиявмозге. Данныесвойствапротивоэпилептическихпрепаратовчрезвычайно "деликатны". Вдетскомвозрастесегоуникальнымиинтеллектуальнымиисоциальнымиособенностяминеобходимоучитыватьэтиособенностидействияантиэпилептическихсредств. Идеальныйпрепаратдолженлишьподавлятьизбыточноевозбуждениевмозге, не оказывая при этом влияния на нормальный баланс между процессами возбуждения и торможения в коре . Однако, внастоящеевремятакая "волшебнаяпуля" отсутствует. Фармакотерапияэпилепсиипредставляетсобойнекийкомпромиссмеждупротивоэпилептическойзащитойиугнетениемобщейактивностимозга. Процесслечениятребуетзнанийсвойствконкретногопрепаратаиособенностейегодействиявопределенныйвозрастнойпериод. (P.Wolf, 1997).

Целью лечения эпилепсии являетсяпредотвращениеразвитияприступовприменениемантиэпилептическихпрепаратов (АЭП) собеспечениемпостояннойадекватнойихконцентрациивкрови (E.Perucca, 1995; S. Shorvon исоавт., 1996; S. Ried, 1998; P. Wolf, 1994),нормальныйходпроцессовмышления (илинормальногоразвитияинтеллектауребенка) ибезотрицательныхсистемныхэффектов (Т.Р. Харрисон,1997) Еслиданнойцелидостичьнеудается, необходимойзадачейявляетсяснижениечастотыприступови/илитяжестиклиническихпроявленийдовозможногоминимума. (P. Wolf, 1997).

Терминология

Существующаядосихпорнечеткостьтерминологииприво­дитиногдактакогородапредставлениям, что, воздействуянаприпадок, мытемсамымбудтобынеоказываемвлияниянабо­лезнь. Клиническиеженаблюденияилабораторноеизучениеболь­ныхдавноопроверглитакуюточкузрения. Отом, чтоснимаяприпадок, мывоздействуеминасамуболезнь, писали ещеА.М. РаппопортиД.Д.Федотов (1959). Многолетниеисследования ужедавнодоказа­ли, чтоиндивидуализированноеиправильноорганизованноелечениеменяеттечениеболезненногопроцессаичастоприводиткстойкимтерапевтическимремиссиямсполнымпрекращениемприступовиулучшениемобщегоипсихическогосостоя­ниябольных.

Такимобразом, естьвсеоснованиясчитатьтермин « противоэпилептические » средства наиболее правильным .

Немного истории

Допоявлениясовременныхантиэпилептическихпрепаратовремиссииэпилепсииотмечалисьлишьв 30%, чтосоответствуетчастотеспонтанных ремиссийприэпилепсии, котораясоставляет 35-57% (А.Б. Гехт, 2001).

Однако, ещевэрубромав 1898 г. В.М. Бехтеревпредложилмикстуру, включающуюбромиды, наперстянку, горицветикодеин. Этобылаперваяилиоднаизпервыхпопытоксоздатьлекарствоотэпилепсии. МикстураБехтеревавсоответствииссуществовавшимитогдапредставлениямиопатогенезеэпилепсиисодержаласредства, снижающиеактивностькорыбольшогомозга (бромиднатрия) ирегулирующиевазомоторныереакции, атакжепрепарат, "облегчающийтоскуиослабляющийраздражительность" (кодеин). В.М. Бехтеревписал: "Замногиегодысвоейпрактикияневиделсобственнониодногослучаяэпилепсии, гдебысистематическипроведенноелечениевышеназваннойсмесьюнеоказалобысвоегоблаготворноговлияниявтомилииномотношении".

Синтетическаяизбирательная противоэпилептическаятерапияберетначалос 1912 г., когдабылиоткрытыпротивоэпилептическиесвойствафенобарбитала, которыебылиобнаруженыприназначениипрепаратавкачествеснотворногосредствабольнымэпилепсией (Hauptmann, 1912). Фенобарбиталполучилраспространениевовсемиревследствиедостаточнойэффективностиидешевизны. Втожевремявразвитыхстранахегоприменениезначительноограниченоиз-завыраженныхпобочныхэффектов.

Следующимважнымэтапомразвитияфармакологииантиконвульсантовявилосьоткрытиедифенина (фенитоина), которыйбылсинтезированв 1908 гHeirich Biltz., аизучениописанвкачествепротивоэпилептическогосредствав 1938г. (Merrit, Putnam, 1938). Открытиедифенинаимелопринципиальноезначение, посколькуонопоказало, чтоналичиеседативногоиснотворногодействиянеявляетсянеобходимымпризнакомдляпроявлениявеществомпротивоэпилептическихсвойств.

Третьимклассомхимическихсоединений, укоторыхбыли открытыпротивоэпилептическиесвойстваявилисьпроизводные оксазолидиндиона. Препараттриметадионбылописанв 1944 году (Richards, Everett, 1944) иоказалсяэффективнымдлялечениямалыхэпилептическихприступов. В 50-егодыдлялечения "Petit mal" былипредложеныпроизводныесукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). Вэтожевремявклиническуюпрактикубыливнедреныфенацемид, ацетазоламид, примидон.

В 60-70 годыдлялеченияэпилепсиибылипредложеныпрепаратыбензодиазепиновогоряда (клоназепам, диазепам). Затемвклиническуюпрактикувошлипроизводныеиминостильбена (карбамазепин) ивальпроевойкислоты, противоэпилептическоедействиекоторойизвестнос 1963 г. поэкспериментальнымисследованиям Meunier наживотных.

Запоследниегодыбылиизобретеныновейшиеантиконвульсанты - габапентин, ламотриджин, фелбамат, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбамазепин, вигабатринизонисамид. Последниетрипрепаратапрактическиещемалодоступныинезарегистрированывомногихстранахмира, втомчислевРоссии.

ПРИНЦИПЫ

Кобщимпринципаммедикаментознойтерапииэпилепсииудетейотносятсяследующие:
• лечениеначинаюттолькопосле точно установленного диагноза ;
• выборпрепаратазависит от формы эпилепсии , анеотхарактераприступов;
• лечениеназначаютсмонотерапии . Политерапияоправданатольковслучаефармакорезистентныхформэпилепсииинеболее 3-хАЭПодновременноивозможнатолькоприабсолютнойнеэффективности монотерапии (послепоследовательныхпопытокприменениянесколькихпрепаратовврежимемонотерапии). ;
• прирезистентностиприпадковкмаксимальнойтерапевтическойдозеодногопрепаратаегозаменяютилидобавляютвторойвсоответствиисдоминирующимтипомприступов.

Ккритериямрезистентности относятнеэффективностьтерапиибазовымиАЭПввозрастныхдозировках (приснижениичислаприступовменеечемна 50%) иотсутствиеконтролянадприступамиприиспользованиидвухбазовыхАЭПввидемонотерапиииливкомбинациисоднимизновыхАЭП.
Резистентностьэпилепсиимогутобусловливатьналичиепрогрессирующегозаболеваниянервнойсистемы, выраженныйструктурныйдефектмозга, метаболическиенарушения, атакженеадекватнаятерапия, тоестьнеправильноподобраннаядоза, нарушениережимаприемаАЭП (псевдорезистентность). Притяжелыхформахэпилепсииприменениеминимальныхисреднихдозировок, какправило, неэффективно. Начинаялечениеэпилепсии, необходимополностьюотработатьдозировкубазовогопрепарата, итолькопослеэтогоделатьвыводыоегонеэффективности, переходитьквторойлиниитерапии.

Причинынеэффективностипротивоэпилептическойтерапииможнопредставитьследующимобразом:

1. неправильноустановленныйдиагнозэпилепсии

2. прогрессированиезаболеванияилигрубогоструктурного дефектаголовногомозга

3. неадекватныйвыборпрепарата

4. неадекватнаядозапрепарата

5. невыполнениеусловийлечения (К.Ю. Мухин,1997)

Вслучаеустановленияточногодиагнозаэпилепсиинеобходиморешитьвопрос, следуетлиназначатьантиэпилептическиепрепараты (АЭП). Разумеется, вподавляющембольшинствеслучаевАЭПназначаютнемедленно, однакопринекоторыхдоброкачественныхэпилептическихсиндромахдетскоговозраста (преждевсего, прироландическойэпилепсии) ирефлекторныхформах (эпилепсиячтения, первичнаяфотосенситивнаяэпилепсияидр.) допускаетсяведениепациентовбезпримененияАЭП. Подобныеслучаидолжныбытьстрогоаргументированы.

ВстандартахМеждународнойпротивоэпилептическойЛиги (ILAE) указываетсяболееобширныйсписокАЭП, имеющийчетыресоставляющие.

· 1. Традиционные : карбамазепины (ввидестандартныхипролонгированногодействиятаблеток, жевательныхтаблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты ( ввидекапсул, таблеток, покрытыхоболочкой, делимыхтаблеток, пролонгированногодействиятаблеток, капель, растворовдляпитья, растворовдляв/ввведения); фенитоин (ввидетаблеток, капсулирастворовдляв/ввведения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (ввидесуппозоториев). Подчеркивается, чтоприприменениифенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидонанеобходиммониторингконцентрациипрепаратоввкрови.

· 2. Недавно введенные в клиническую практику ( новые ): ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам,

· 3. Экспериментальные препараты : лозигамон, ремацемид, стирипентол.

· 4. Парентеральные препараты для купирования эпилептического статуса : диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоиннатрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат

· Классификация антиэпилептических средств наосновеиххимическогостроенияимеханизмадействияможетбытьпредставленаследующимобразом (Т.А. Воронина, 1994):

· 1. Производныегидантоина: фенитоин (дифенин), метоин, дельтоин, этотоин, альбутоин.

· 2. Производныебарбитуровойкислоты: фенобарбитал (лепинал, лепиналлетен), метидфенобарбитал, диметоксиметилфенобарбитон, гексамидин, бензонал, бензомамил. Комбинированныепрепараты : диаепил (фенобарбитал ,проциклидин), фали-лепсин, таблеткиСерейского (фенобарбитал ,бромизовал ,кофеин ,папаверин), глюферал (фенобарбитал ,кофеин ,кальцияглюконат).

· 3. Производныеоксазолиндиона: триметадион (триметин).

· 4. Производныебензодиазепина: клоназепам (антелепсин , ривотрил), диазепам (фаустан ,седуксен), нитразепам (эуноктин), феназепам.

· 5. Производныесукцинимида: этосуксимид (суксилеп , пикнолексин , ронтон ) , фенсуксимид ,метсуксимид , пуфемид.

· 6. Производныеиминостильбена : карбамазепин ( финлепсин , тегретол , стазепин ) ,окскарбазепин ( трилептал ).

· 7. Производныевальпроевойкислоты: еенатриеваясоль ( ацедипрол, депакин, конвулекс, апилепсин), иеекальциеваясоль (конвусольфин).

· 8. Производныесульфонамида: сультиам ( осполот ) , диакарб (зонисамид).

· 9. Кортикотропиниглюкокортикоиды.

· 10. АгонистыГАМК: баклофен ( лиоресал ), вигабатрин , тиагабин, габапентин .

· 11. Антагонистывозбуждающихаминокислот: ламотриджин (ламиктал), тизанидин (сирдалуд).

· 12. Разныепротивосудорожныепрепараты: хлоракон (бекламид), метиндион, хлоралгидрат, мидокалм, фелбамат , топирамат, ремацемид.

Общие принципы подбора препаратов

Следуетпризнать, чтонесмотрянабольшойвыборсовременныхАЭПлечениеэпилепсииудетейневозможнобезприменениявальпроевойкислоты, вчастностивальпроатанатрия (депакина). Этотпрепарат, какластик, может «стирать» приступыширокогоспектраприразличныхформахэпилепсии. Егоэффективностьудетейнаиболеевысока, назначениеданногопрепаратаникогданебудетошибочным, потомучтонесуществуетформэпилепсии, прикоторыхонбылбыпротивопоказан. Болеетого, зачастуютолькодепакинможетпредотвратитьнеблагоприятноеразвитиезаболевания, кпримеру, присоединениесудорожныхприступовприабсансныхформахэпилепсии. Препаратобладаетхорошейпереносимостью, побочныеэффектыприегоприемевстречаютсяотносительноредкоивнастоящеевремяхорошоизучены. Депакинбережно «обращается» скогнитивнымифункциями, чтоимеетособенноезначениеприегопримененииудетей. Внедрениедепакинавдетскуюпрактикупозволилонетолькозначительноповыситьэффективностьлеченияэпилепсии, ноидатьпациентамсэпилепсиейвозможностьобучения, образования, полученияпрофессии, полноценнойжизни.

Говоряосовременныхподходахвлеченииэпилепсии, следуетболееподробноохарактеризоватьнаиболееширокоприменяемыеновыеАЭП, такиекакламотриджин, вигабатрин, габапентин, фелбамат, окскарбазепин, тиагабинитопирамат.

Карбамазепин .Механизмдействиясвязансблокадойпотенциалзависимых Na+-каналов, чтоприводиткстабилизациимембранынейронов, ингибированиювозникновениясерийныхразрядовнейроновиснижениюсинаптическогопроведенияимпульсов. Предотвращаетповторноеобразование Na+-зависимыхпотенциаловдействиявдеполяризованныхнейронах.Эффективенприфокальных (парциальных) эпилептическихприступах (простыхикомплексных), сопровождающихсяилинесопровождающихсявторичнойгенерализацией, пригенерализованныхтонико-клоническихэпилептическихприступах, атакжеприкомбинацииуказанныхтипов (обычнонеэффективенпрималыхприступах - petit mal, абсансахимиоклоническихприступах). Упациентовсэпилепсией (вособенностиудетейиподростков) отмеченоположительноевлияниенасимптомытревожностиидепрессии, атакжеснижениераздражительностииагрессивности.Побочныеэфф.: оченьчасто - головокружение, атаксия, сонливость, астения; часто - головнаяболь, парезаккомодации, крапивница, тошнота, рвота; часто - сухостьворту,лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия, отеки, задержкажидкости, увеличениемассытела, гипонатриемия (снижениеосмолярностиплазмывследствиеэффекта, сходногосдействиемАДГ, чтовредкихслучаяхприводиткгипонатриемииразведения, сопровождающейсялетаргией, рвотой, головнойболью, дезориентациейиневрологическиминарушениями).

Механизмдействияламотриджина заключаетсявовлияниинанатриевыеканалыиблокадевысвобожденияглутамата, которыйявляетсявозбуждающиммедиаторомЦНС. Показаниякприменениюданногопрепарата – парциальныеигенерализованныетонико-клонические, миоклоническиеиабсансныеприступы. Ламотриджинвысокоэффективенвотношенииширокогоспектраприступов, привсехтипахприступов, особенноприрезистентныхдетскихформахэпилепсии, таккакпредотвращаетвторичнуюгенерализациюприступов. ЛамотриджинвсочетаниисвальпроатомсчитаетсязолотымстандартомлечениясиндромаЛеннокса-Гасто.
Приприемеламотриджинаможетвозникатьголовнаяболь, приувеличениидозынаблюдаютсясонливость, атаксияидиплопия, у 8-10% пациентовотмечаетсякожнаясыпь , вредкихслучаяхразвиваютсясиндромДВС, печеночнаянедостаточность. Удетейввозрастеот 2 до 12 летламотриджинприменяюттольковкачестведополнительнойтерапии.
ВигабатриндействуетчерезнеобратимуюингибициюГАМК-аминотрансферазы. ЕгоиспользуютвкачествебазовогопрепаратаприсиндромеВеста, припарциальныхивторичногенерализованныхприступахонвыступаетпрепаратомвторогоряда. Кпобочнымявлениямможноотнестиседативныйэффект, головокружение, головнуюболь, которыенаблюдаютсявосновномприбыстромувеличениидозы. Приблизительно 5% пациентовотмечаютизменениянастроениянафонеприемаданногопрепарата. Аллергическиереакцииразвиваютсякрайнередко.
ГабапентинувеличиваетвнутриклеточнуюконцентрациюГАМКзасчетвоздействиянатранспортлейцинаиповышенияактивностиглутаматдекарбоксилазы. Габапентинявляетсярезервнымпрепаратомприпарциальныхивторичногенерализованныхприступах, резистентныхкостальнымАЭП.
Механизмдействияфелбамататочноневыяснен, известно, чтоонпредотвращаетразвитиеприступазасчетповышенияпорогасудорожнойготовностиивлияниянапотенциалзависимыенатриевыеканалы. Фелбаматвыступаетпрепаратомрезерваприрезистентныхформахэпилепсии, вособенностиприсиндромеЛеннокса-Гасто. Средипобочныхявлений, возникающихприприемефелбамата, выделяютнарушениясостороныЦНС (диплопию, бессонницу, головокружение, головнуюболь, атаксию) иЖКТ (анорексию, тошноту, рвоту). Возможноразвитиеапластическойанемииипеченочнойнедостаточности (частота 1 : 4 000 пациентов).
Механизмдействияокскарбазепинасхожсдействиемкарбамазепина (блокируетнатриевыеканалы), однакоонобладаетменьшейтоксичностью, чемпоследний. Егоиспользуютвмоно- иликомбинированнойтерапииприпарциальныхитонико-клоническихэпилептическихприступах (простыхисложных). Кпобочнымявлениямотносятголовокружение, атаксию, головнуюболь, утомляемость, аллергическиереакции, гипонатриемию.
ТиагабинблокируетобратныйзахватГАМК, егоназначаютвкачестведополнительногоАЭП, атакжеввидемонотерапииприпарциальныхприступахилиприступахбезвторичнойгенерализации. Вовремяприематиагабинамогутнаблюдатьсяголовнаяболь, замедлениереакций, утомляемость, эмоциональнаялабильность, повышеннаявозбудимость, тошнота.
Механизмдействиятопираматазаключаетсявтом, чтоонугнетаетдлительнуюзалповуюактивностьнейронов, блокируетпотенциалзависимыенатриевыеикальциевыеканалы, потенцируетактивностьГАМК, ингибирует AMPA-рецепторыглутамата, избирательно – изоферментыкарбоангидразы. Топирамат, какиламотриджин, эффективенпривсехтипахприступов, особенноприрезистентныхдетскихформахэпилепсии, таккакпредотвращаетвторичнуюгенерализациюприступов. Назначаетсядетямввозрастестарше 2 летвкачествемонотерапиииливвидедополнительногоАЭПприпарциальныхэпилептическихприступах (простыхисложных), первичноивторичногенерализованных, приступахсмешанноготипа, синдромеЛеннокса-Гасто. Побочныеэффектывозникаютпреимущественновпериодтитрованиядозы, носяттранзиторныйхарактеринетребуютниотменыпрепарата, нимедикаментознойкоррекции. Кпобочнымдействиямотносятголовокружение, атаксию, парестезии, сонливость, замедленностьреакций, эмоциональнуюлабильность, повышеннуювозбудимость, снижениемассытела, казуистическиредкоможетразвиватьсянефролитиаз.

Одновременноеприменениеболее 3 антиконвульсантоввлеченииэпилепсиинедопустимо (H.Walance исоавт., 1997; P. Wolf, 1994).

Частота приема противоэпилептического препарата обычноопределяетсяпериодомполураспадаеговплазме, идлябольшинстваантиэпилептическихсредств (вальпроаты, карбамазепины) составляет 3 разавдень. Вцеломвремяприемапрепаратаопределяетсякакособенностямизаболевания (временемразвитияприпадковит.д.), такихарактеристикамипрепарата (побочнымиэффектамиидр.). Так, фенобарбитал, обладающийдлительнымпериодомполураспада, нарядусвыраженнымседативнымдействиемможетприниматьсяоднократноввечерниечасы. Однаковоизбежаниерезкихколебанийконцентрациипрепаратавкровиможетбытьпредпочтительнеедвукратныйприемданногопрепарата. Некоторыелекарственныесредства, особенноприназначениивысокихдоз, должныприменяться 3 разавденьвоизбежаниепобочныхэффектов. Удетейметаболизмпрепаратовпроисходитбыстрее, поэтомувпедиатриицелесообразныболеечастыйприемпрепаратовиприменениеболеевысокихдоз (врасчетенакгвесатела).

Рассмотрим более подробно общие принципы перехода с одного ПЭП на другой . ПринеэффективностиодногоизПЭПприменяетсяальтернативная монотерапия - постепенныйпереходнамонотерапиюдругимПЭП. Существуетнесколькотактическихвариантовподобногоперехода (S.Ried, 1998).

Первыйизнихзаключаетсяв постепенном наращивании дозы второго препарата при сохранении дозы первого без изменений . Когдадостигнутажелаемаядозавторогопрепарата (иконцентрацияеговкровидостиглажелаемогоуровня), дозапервогопрепаратапостепенноуменьшается. Ксожалению, этотвариантможетсопровождатьсявременнымувеличениемчастотыивыраженностипобочныхэффектоввследствиетого, чтовзаимодействиепрепаратовможетпривестикувеличениюконцентрацииодногоизнихспризнакаминежелательныхявлений. Следуеточеньпостепенноувеличиватьдозувторогопрепаратадотехпор, покаприступынепрекратятсяили, наоборот, покаувеличениечастотыпобочныхявленийнезаставитотказатьсяотприменениявторогопрепарата.

Возможентакназываемыйвстречный вариант , при котором параллельно постепенно уменьшается доза первого препарата и наращивается доза второго . Этотвариантимеетсвоислабыестороны. Концентрациявкровипервогопрепаратаможетуменьшитьсянижетерапевтическихзначений, авторого - ещенедостичьнеобходимыхвеличин. Этоможетпривестиквременномуувеличениючастотыприступов. Воизбежаниеэтогонеобходимо, чтобыбольнойтщательновыполнялрекомендацииврачапоиндивидуальноподобранному "графику" изменениядозы. Чрезвычайноважен контроль концентрации препаратов вкрови, посколькуумногихантиэпилептическихпрепаратовнетлинейнойзависимостимеждудозойпрепаратаиконцентрацией.

Следуетподчеркнуть, чтоотменапервогоАЭПдолжнапроизводитьсяпостепенно. Заменабарбитуратовибензодиазепиновдолжнапроизводитьсянебыстреечемвтечение 2 - 4 недиболееввидуналичиявыраженногосиндромаотмены.

Определениеконцентрации АЭП вкровиявляетсяоднимизосновныхтребованийМеждународныхстандартовведениябольныхэпилепсией. Большоезначениевфармакотерапииэпилепсиимониторингприобрелвсвязистем, чтодлябольшинстваантиконвульсантовбыливыявленызначимыекорреляциимеждудействиемпрепаратаиегоуровнемвкровипациентов.

Адекватныйуровеньсодержанияпрепаратадолженобеспечиватьотсутствиеилизначительнуюредукциюприступов. Чтокасаетсязначенийсодержанияпрепаратанижеэтогоуровня, токлиническиэффектобычноневыражен. ОпределениеуровняПЭПвкровипоказаноприпоявлениипризнаковинтоксикации, отсутствииклиническогоэффектаприиспользованииадекватныхдозпрепарата, наличияупациентасостояний, вызывающихнарушениефармакокинетикиПЭП (заболеванияпечениипочек, беременность, раннийвозрастипр.).