регистрация / вход

Комбинированные препараты в лечении острых и хронических заболеваний легких

Кашель принадлежит к числу симптомов, наиболее часто встречающихся в практике врача. Нередко он является основной причиной обращения к врачам, а среди симптомов, обусловленных патологией респираторной системы, кашель занимает одно из первых мест. 

Комбинированные препараты в лечении острых и хронических заболеваний легких

Княжеская Н.П., Бобков Е.В.

Кашель принадлежит к числу симптомов, наиболее часто встречающихся в практике врача. Нередко он является основной причиной обращения к врачам, а среди симптомов, обусловленных патологией респираторной системы, кашель занимает одно из первых мест. Кашель, наиболее часто отмечающийся при инфицировании вирусами гриппа, парагриппа, респиратор­но–синтициальными вирусами (РСВ), вызван развитием ларингита, фарингита, бронхита. Как правило, заболевание протекает в течение 10–14 дней. Однако, в последнее время острые респираторные заболевания сопровождаются длительным кашлем (3–4 недель и более), что заставляет врача проводитиь дифференциальный диагноз бронхообструктивного синдрома.

Бронхообструктивный синдром (БОС) – совокупность клинических симптомов, отражающих нарушение проходимости бронхов вследствие сужения их просвета. Основные его проявления – одышка, удушье, чувcтво заложенности в грудной клетке, кашель и др. БОС характерен для многих заболеваний дыхательной системы и прежде всего для бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Чем более выражен БОС, тем тяжелее течение этих болезней. Но следует отметить, что БОС нередко встречается и при острых респираторно–вирусных инфекциях (ОРВИ), остром бронхите, пневмонии, туберкулезе, пост­туберкулезном пневмосклерозе и др. Все они требуют соответствующей медикаментозной коррекции.

В основе БОС лежат различные патогенетические механизмы, которые условно можно разделить на:

•?обратимые (воспаление, отек, бронхоспазм, мукоцилиарная недостаточность, гиперсекреция вязкой слизи);

•?необратимые (экспираторный коллапс мелких бронхов – «воздушная ловушка» – при эмфиземе легких, ХОБЛ, бронхиолитах), врожденная или приобретенная трахеобронхиальная патология (дискинезия мембранозной части трахеи и главных бронхов), ремоделирование бронхов и др.

Проявления как острого, так и хронического бронхообструктивного синдрома однотипны. Симптомами являются: одышка, затрудненность дыхания, приступообразный кашель, хрипы, шумное дыхание. Изменения усиливаются при физической нагрузке. Потребность в назначении бронхорасширяющих средств возникает у пациентов, страдающих острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания, которые сопровождаются БОС.

Выделяют следующие группы заболеваний, сопровождающихся БОС и кашлем:

•?заболевания органов дыхания: бронхит, бронхиолит, пневмония, обструктивный бронхит, БА, бронхолегочная дисплазия, пороки развития бронхолегочной системы, опухоли трахеи и бронхов;

•?инородные тела трахеи, бронхов, пищевода;

•?заболевания аспирационного генеза (или аспирационный обструктивный бронхит): гастроэзофагеальный рефлюкс, трахеопищеводный свищ, пороки развития желудочно–кишечного тракта, диафрагмальная грыжа;

•?заболевания сердечно–сосудистой системы врожденного и приобретенного характера: врожденный порок сердца с гипертензией малого круга кровообращения, аномалии сосудов, врожденные неревматические кардиты и др.;

•?заболевания центральной и периферической нервной системы: родовая травма, миопатии и др.;

•?наследственные аномалии обмена: муковисцидоз, дефицит α1–антитрипсина, мукополисахаридозы;

•?врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния;

•?редкие наследственные заболевания;

•?прочие состояния: травмы и ожоги, отравления, воздействия различных физических и химических факторов внешней среды; сдавливание трахеи и бронхов внелегочного происхождения (опухоли, лимфогранулематоз).

Дифференциальный диагноз бронхообструктивного синдрома является сложной медицинской задачей.

Особенности БОС у детей

В развитии бронхиальной обструкции определенную роль играют возрастные особенности, свойственные детям первых трех лет жизни:

•?узость бронхов и всего дыхательного аппарата, которая значительно увеличивает аэродинамическое сопротивление (согласно правилу Пуазеля резистентность воздухоносных путей обратно пропорциональна их радиусу в 4–й степени);

•?податливость хрящей бронхиального тракта;

•?недостаточная ригидность костной структуры грудной клетки, которая свободно реагирует втяжением уступчивых мест на повышение сопротивления в воздухоносных путях;

•?особенности положения и строения диафрагмы;

•?особенности бронхиальной стенки: большое количество бокаловидных клеток, выделяющих слизь;

•?слизистая трахеи и бронхов быстро реагирует отеком и гиперсекрецией слизи в ответ на развитие вирусной инфекции;

•?повышенная вязкость бронхиального секрета, связанная с высоким уровнем сиаловой кислоты;

•?несовершенство иммунологических механизмов: значительно снижено образование интерферона в верхних дыхательных путях, сывороточного иммуноглобулина А, секреторного иммуноглобулина А, снижена также функциональная активность Т–системы иммунитета.

На функциональные расстройства органов дыхания у маленького ребенка оказывают влияние и такие факторы, как более длительный сон, частый плач, преимущественное положение лежа на спине в первые месяцы жизни.

Наиболее часто бронхиальная обструкция возникает при острых респираторных вирусных инфекциях. При этом необходимо учитывать факторы, предрасполагающие к возникновению нарушений бронхиальной проходимости. Для лучшего понимания постнатальных событий важное значение имеет информация об антенатальном периоде развития. Ветвление дыхательных путей происходит в первой половине беременности, поэтому особенности течения антенатального периода могут влиять на калибр дыхательных путей. Наиболее хорошо изучен ген ADAM33, который важен для антенатального развития легких и особенно в морфогенезе разветвления и калибра дыхательных путей в 3– и 5–летнем возрасте.

Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте могут быть значительно более важным фактором риска бронхиальной обструкции, чем атопия. Тяжелые случаи бронхиолита в первые годы жизни наблюдаются нередко в зимние месяцы и имеют типичный сезонный характер. Тяжелый бронхиолит сочетается в 30–40% случаев с вероятностью астмы. Риновирус (РВ) – следующий по частоте, вызывающий бронхиолит. С клиникой бронхиолита протекают и другие вирусные инфекции, вызванные такими возбудителями, как человеческий метапневмовирус, человеческий бокавирус, энтеровирус, аденовирус, вирус гриппа, человеческий коронавирус и вирус парагриппа.

Для эффективного отхождения мокроты и улучшения бронхиальной проходимости при острых респираторных вирусных инфекциях положительный эффект может быть достигнут при сочетанном назначении муколитиков и бронхолитиков. Комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями, особенно с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие увеличению просвета бронхов, снижению вязкости и эластичности мокроты.

Комбинированный препарат Аскорил в терапии бронхообструктивных заболеваний

Аскорил экспекторант является комбинированным препаратом, в состав которого входят сальбутамол, бромгексин гидрохлорид, гвайфенезин, рацементол. Компоненты препарата оказывают бронхолитическое и отхаркивающее действие. Сальбутамол – селективный β2–агонист короткого действия с выраженным быстрым бронхолитическим действием. Он также влияет на мукоцилиарный клиренс (стимулирует секрецию слизи и активность реснитчатого эпителия). Сальбутамол традиционно используется для ингаляционной терапии.

Изучение фармакологических свойств адреналина привело к выделению рецепторов, на которые он действует. В 1948 г. R. Ahlquist впервые установил, что адренорецепторы подразделяются на два типа: α–рецеп­торы (уровень чувствительности – к адреналину > нор­адреналину > изопротеренолу) и β–рецепторы (изопротеренол > адреналин > норадреналин). Стимуляция α–рецептора вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция β–рецептора приводит к ее релаксации.

С целью устранения нежелательных эффектов в виде возбуждения α–адренорецепторов были разработаны более селективные препараты, воздействующие на β–адренорецепторы, первым из которых был изопротеренол (1940 г.). Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехолометилтрансферазы – КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали β–адреноблокирующим действием. В то же время при применении изопротеренола не возникали такие нежелательные явления, присущие адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов. A. Lands в 1967 г. установил, что существуют два подтипа β–адренорецепторов – β1 и β2. β1–рецептор имеет одинаковую аффинность к адреналину и норадреналину, β2–рецептор – большую аффинность к адреналину.

Фармакологические эффекты препаратов этой груп­пы опосредованы через стимуляцию β2–адрено­ре­цеп­торов. Рецепторы этого подвида широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток и эозинофилов Т–лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени. При взаимодействии молекулы β2–агонис­та и рецептора происходит изменение конформации рецептора, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция, и это способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность β2–адре­но­ре­цепторов на мембранах клеток увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов.

Спектр действия β2–агонистов:

•?бронходилатирующий эффект (путем воздейст­вия на β–рецепторы гладкой мускулатуры бронхов);

•?антиаллергический эффект (подавляют высвобождение гистамина, индуцированного воздействием аллергена, так как в некоторой степени стабилизируют мембраны тучных клеток);

•?влияние на функцию эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт);

•?уменьшение синтеза лейкотриенов;

•?снижение проницаемости капилляров.

Особенно следует подчеркнуть потенцирование β2–агонистами длительного действия противовоспалительных эффектов глюкокортикостероидов (ГКС).

Интенсивная стимуляция β–адренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем – и к прекращению синтеза новых рецепторов (down–регуляция). Однако вскоре после прекращения стимуляции β–адренорецепторов происходит срав­нительно быстрое (в течение нескольких часов) восстановление их активности. Но в случае down–регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность β–адре­норецепторов.

Сальбутамол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов. Препарат также ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Кроме того, сальбутамол усиливает мукоцилиарный транспорт.

Профиль безопасности β2–агонистов

Несмотря на то, что β2–агонисты являются высокоселективными препаратами и их активность в основном связана со стимуляцией β2–рецепторов бронхов, превышение дозы может иметь отрицательные эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку β2–ре­цеп­торы можно обнаружить в различных тканях, например в левом желудочке, правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов, их повышенная стимуляция может вызвать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция β2–рецеп­торов в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболи­ческие изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала Q–T, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция β2–рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные эффекты характерны для всех β2–агонистов, как короткодействующих, так и пролонгированных, но они встречаются достаточно редко.

Влияние сальбутамола на сердечную деятельность, проявляющееся увеличением частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено стимуляцией b–адрено­ре­цепторов сердца и в терапевтических дозах выражено незначительно.

Бромгексин гидрохлорид с его активным метаболитом амброксолом по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализируя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Непосредственно усиливает движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс. Важно подчеркнуть, что амброксол стимулирует деятельность секреторных клеток слизистых оболочек бронхов, продуцирующих сурфактант.

Гвайфенезин усиливает секрецию жидкой части бронхиальной слизи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты.

Рацементол (ментол) оказывает мягкое спазмолитическое действие, обладает слабыми антисептическими свойствами.

По данным Н.А. Геппе и соавт., применение Аско­рила экспекторанта у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением ОРВИ оказывает выраженное положительное влияние на течение заболевания по оценке врачей, а также по результатам анкетирования родителей. В исследование включены были дети с острыми респираторными заболеваниями, которые протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный процесс различных отделов респираторного тракта (ларингит, фарингит, трахеит, бронхит). Детям до 6 лет Аскорил экспекторант назначали по 5 мл (1?чайная ложка) 3 раза/сут., от 6 до 10 лет – по 5–10 мл (1–2 чайные ложки) 3 раза/сут. Продолжи­тель­ность лечения составила 7–10 дней в зависимости от динамики состояния пациентов.

У детей старше 6 лет оценивались функция внешнего дыхания по данным спирографии (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, минимальная объемная скорость на уровне 25, 50, 75% ЖЕЛ). У всех детей, в том числе раннего возраста, для исследования функции внешнего дыхания проводилась бронхофонография. Метод бронхофонографии позволяет зафиксировать звуковые характеристики паттерна дыхания в частотном диапазоне от 200 до 12?600 Гц.

У детей, получавших комбинированный препарат (Аскорил), по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (Бромгексин), наблюдалась более быстрая положительная динамика. У детей, получавших Аскорил экспекторант, исчезновение симптомов кашля отмечалось на 3–4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p<0,05). Важным является факт исчезновения симптомов ночного кашля на 1–2 дня быстрее. Снижение выраженности симптомов кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением активности детей, улучшением их эмоционального состояния. Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала более быстрый эффект Аскори­ла экспекторанта по сравнению с контрольной группой.

Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась достоверным улучшением показателей бронхофонографии и спирографии, свидетельствующих о нормализации бронхиальной проходимости. Бронхо­фонография, проведенная у детей через 20–30 мин. после приема комбинированного препарата, показала улучшение бронхиальной проходимости. Это связано с наличием в препарате бронхолитика короткого действия, взаимодополняющим действием муколитика, а также седативным и противовоспалительным действием других компонентов. Переноси­мость комбинированного препарата была хорошей. У 1 ребенка наблюдалась аллергическая реакция на препарат в виде сыпи. У остальных детей побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено. 4% детей, получавших комбинированный препарат, и 10% детей, получавших только муколитик (p<0,05), в связи с недостаточной эффективностью лечения была добавлена антибактериальная терапия.

Таким образом, назначение Аскорила экспекторанта у детей снижает длительность респираторных вирусных заболеваний, уменьшает проявления бронхиальной обструкции, способствует более быстрому клиническому выздоровлению.

Подобные результаты, подтверждающие эффективность и безопасность препарата Аскорил у взрослых пациентов с различными заболеваниями органов дыхания (острый и хронический бронхиты, бронхиальная астма, ХОБЛ, пневмонии) в России и за рубежом продемонстрировали высокую эффективность Аскорила (78–96%). Особенно ярко этот эффект прослеживается у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких на фоне ОРВИ, что выражается достоверным улучшением бронхиальной проходимости, уменьшением интенсивности кашля и облегчением отхождения мокроты. Начало действия препарата зарегистрировано уже к концу первого дня его приема. Как правило, серьезные побочные эффекты отсутствуют, однако у небольшого количества пациентов (6–8%) наблюдались кратковременное сердцебиение и тремор рук при приеме дозы 30 мл/сут., при снижении дозы препарата эти явления проходили. В 2012?г. были опубликованы результаты сравнительного исследования И.Л. Клячкиной по эффективности и безопасности препарата Аскорил у курящих пациентов в сравнении со стандартной терапией ОРВИ. Результаты исследования продемонстрировали эффективность и безопасность терапии препаратом Аскорил. Нежелательные явления не отмечены ни у одного из больноых в обеих группах. Однако эффективность применения Аскорила была выше по сравнению с эффективностью стандартной терапии, т.к. на его фоне период выраженности симптомов заболевания и длительность лечения ОРВИ были короче.

Заключение

Аскорил – комбинированный препарат, который воздействует на различные ведущие звенья патогенеза брон­холегочных заболеваний, сопровождающихся кашлем, образованием трудноотделяемого вязкого секрета. Резуль­таты исследования продемонстрировали улучшение состояния при раннем начале лечения (в первые сутки от начала заболевания).

В работах российских педиатров было показано, что при лечении Аскорилом эффективность препарата была хорошей и высокой в 96% случаев. Эти исследования продемонстрировали, что Аскорил является безопасным препаратом при лечении ОРВИ у длительно и часто болеющих детей.

Прием Аскорила в первые дни острой респираторной инфекции уменьшает длительность заболевания, гиперреактивность бронхов, способствует более быстрому клиническому выздоровлению.

Таким образом, комбинированный препарат Аско­рил экспекторант является эффективным и безопасным средством для лечения острых респираторных заболеваний, протекающих с явлениями гиперреактивности и кашля, у часто болеющих детей. Комбинированная терапия имеет преимущества по сравнению с монотерапией при лечении острых респираторных заболеваний.

Использование препарата у взрослых также высокоэффективно. При применении препарата Аскорил у лиц пожилого возраста, а также у пациентов с сопутствующими сердечно–сосудистыми заболеваниями следует помнить о побочных действиях сальбутамола. Но самое главное – при наличии бронхообструктивного синдрома у детей и взрослых следует проводить тщательное обследование для постановки диагноза.

Список литературы

1. Белевский А.С. Возможности оптимизации терапии острых бронхитов на фоне ОРВИ // Лечащий врач. 2001. № 8. С. 58.

2. Беляков В.Д., Семененко Г.А., Шрага М.К. Введение в эпидемиологию инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. М.: Медицина, 2001. 262 с.

3. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев В.С., Утюшева М.Г., Старостина Л.С., Озерская И.В. Бронхофонографическое исследование легких у больных бронхиальной астмой раннего возраст // Пульмонология. 2008. № 3. С. 38–41.

4. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Место мукорегуляторов в терапии бронхолегочных заболеваний у детей // Фарматека. 2004. № 17. С. 35–39.

5. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев В.С., Машукова Н.Г., Колосова Н.Г. Причины бронхиальной обструкции у детей и направления терапии // РМЖ. 2011. № 22.

6. Геппе Н.А., Старостина Л.С., Малышев В.С., Бераиа Т.Т. Возможности комбинированной бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой. ...... 2010. Т. 8. № 1–2. С. 27–31.

7. Зайцева О.В. Муколитики в лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium provisorum. 2005. № 1. С. 24–26.

8. Ключников С.О. Лечение кашля при ОРВИ у часто болеющих детей. РМЖ, 2012, С. 68–72.

9. Клячкина И.Л. Лечение кашля при ОРВИ и гриппе. РМЖ, 2012 г. № 1, С. 1–7.

10. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2006. № 6. С. 60–65.

11. Соколова Л.В., Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Грязина О.В. Применение препарата аскорил у детей с заболеваниями органов дыхания // Вопросы современной педиатрии. 2002. № 1. С. 45.

12. Чучалин А.Г. и соавт. Влияние лазолвана на мукоцилиарный транспорт у больных с хроническими неспецифическимии заболеваниями легких // Клин. медицина. 1988. № 3.

13. ЧучалинА.Г., АбросимовВ.Н. Кашель. Рязань, 2000.

14. Ainapure S.S., Anish Desai, Kedar Korde Efficacy and safety of Ascoril in the management of cough — National study group report // J. Indian med. Assoc. 2001. Vol. 99 (2). Р. 111–114.

15. β2–agonists. From pharmacological properties to everyday clinical practice: International workshop report. London, 2000.

16. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? // Int J Infect Dis. 2003. Vol. 7 (1). Р. 5–12.

17. Dicpinigaitis P.V., Gayle Y.E. Sensitivity Effect of Guaifenesin on Cough Reflex // Chest. 2003. Vol. 124. Р. 2178–2181.

18. Jackson D.J., Gangnon R.E., Evans M.D. et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in highrisk children // Am J Respir Crit Care Med. 2008. Vol. 178. Р. 667–672.

19. Kimya Y., Kucukkomurcu S., Ozan H., Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects // Clin Exp Obstet Gynecol. 1995. Vol. 22. Р. 204–211.

20. Kotaniemi–Syrja¨nen A., Vainionpa¨a¨ R., Reijonen T.M. et al. Rhinovirusinduced wheezing in infancythe first sign of childhood asthma? // J Allergy Clin Immunol. 2003. Vol. 111. Р. 66–71.

21. Martinez F.D. Inhaled corticosteroids and asthma prevention // Lancet. 2006. Vol. 368. Р. 708–710.

22. Midulla F., Scagnolari C., Bonci E. et al. Respiratory syncytial virus, human bocavirus and rhinovirus bronchiolitis in infants // Arch Dis Child. 2010. Vol. 95. Р. 35–41.

23. Pala P., Bjarnason R., Sigurbergsson F. et al. Enhanced IL–4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy // Eur Respir J. 2002. Vol. 20. Р. 376–382.

24. Thomson M.L., Pavia D., McNicol M.W. A prelminary study of the effect of guaiphenesin on mucociliary clearance from the human lung // Thorax. 1973. Vol. 28. Р. 742.

25. Simpson A., Maniatis M., Jury F. et al. Polymorphisms in a disintegrin and metalloproteinase 33 (ADAM33) predict impaired early lung function // Am Rev Respir Crit Care Med. 2005. Vol. 172. Р. 55–60.

26. Smyth R.L., Fletcher J.N., Thomas H.M. et al. Respiratory syncytial virus and wheeze // Lancet. 1999. Vol. 354. Р. 1997–1998.

27. Wauer R.R., Schmalisch G., Bohme B., Arand J., Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome // Eur J Pediatr. 1992. Vol. 151. Р. 357–363.

ОТКРЫТЬ САМ ДОКУМЕНТ В НОВОМ ОКНЕ

ДОБАВИТЬ КОММЕНТАРИЙ [можно без регистрации]

Ваше имя:

Комментарий