В нашем журнале уже рассказывалось об эффектах сверхмалых доз (смотри подборку материалов в «ЭиЖ» 2 '99, где рассказывалось о сенсационных результатах в этой области исследований, которые пока с большим трудом укладываются в рамки представлений современных наук о строении вещества). Однако с учетом важности этого направления, самым непосредственным образом связанного с изучением необыкновенных свойств обыкновенной воды, с учетом того, что в последнее время в средствах массовой информации все чаще появляются сообщения о «чудесах», творимых теми или иными конкретными веществами в сверхмалых или гомеопатических дозах, мы решили в номере, посвященном в основном «водной» тематике, предоставить слово одному из ведущих специалистов в этой области, дабы, как говорится, отделить «зерна» от «плевел» и дать максимально точную картину действительно необычного явления, заслуживающего самого пристального внимания представителей разных наук.
Об авторе:
Елена Борисовна Бурлакова, доктор биологических наук, профессор, лауреат Государственной премии, заместитель директора, заведующая лабораторией Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля (ИБХФ РАН).
Мнение, высказанное знаменитым французским математиком Ж. Адамаром, что любая система (как изучаемая экспериментально, так и модельная) может считаться корректной (правомерной в научном смысле, имеющей «право» на рассмотрение), если более сильному воздействию соответствует и более значительный отклик, господствует в науке очень давно. Однако жизнь показала, что этот фундаментальный принцип нарушается в природе гораздо чаще, чем можно было предположить, и слабые воздействия играют наиважнейшую роль в так называемых бифуркационных переходах систем в новое состояние. Во время таких переходов резко возрастает роль флуктуаций, от которых зависит, в какое из множества возможных состояний перейдет система.
Похоже, что эти рассуждения имеют непосредственное отношение к действию самых различных физических и химических факторов в сверхмалых дозах, как в естественных условиях, так и в техногенной среде. Эти воздействия, как представляется сегодня, меняют не только силу существовавших в исходной системе связей, но и их иерархию и картину распределения.
При таких воздействиях, как показано далее, не работают системы адаптации, поскольку организм способен приспосабливаться лишь к «привычным» воздействиям, лежащим в обычном диапазоне интенсивностей, а это означает, что нарушается управление внутренними и внешними регуляторами, меняются соотношение положительных и отрицательных обратных связей, отношения между популяциями и, в конечном итоге, процессы гомеостаза и развития. Постоянное влияние этих факторов или долгая «память» системы об их воздействиях способствуют тому, что эти слабые воздействия могут сыграть решающую роль именно при прохождении всей системой критических точек бифуркации. Эти взаимодействия могут в конечном итоге играть решающую роль и в судьбе такой глобальной системы, как биосфера.
Но прежде чем делать выводы, рассмотрим имеющиеся факты.
История вопроса
В 1983 г., изучая влияние антиоксидантов на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки, в ИБХФ получили неожиданный результат. Первоначальная доза препарата (10–3 М) была для нейрона не только активной, но и довольно токсичной, поэтому концентрацию раствора решили снизить. Ко всеобщему удивлению, доза в 10 тыс. раз ниже первоначальной оказалась не только менее токсичной, но и более эффективной. Ее дальнейшее уменьшение лишь усиливало эффект, он достигал максимума при 10–15 М, а затем ослаблялся и при 10–17 М пропадал. Похожие результаты наблюдали позже в макромолекулах, клетках, органах, тканях, организмах и даже популяциях при воздействии на них противоопухолевых, антиметастатических, радиозащитных и нейротропных препаратов, ингибиторов и стимуляторов роста, гормонов, адаптогенов, иммуномодуляторов, детоксикантов, антиоксидантов, а также различных физических факторов — ионизирующего излучения и т. п. Выяснилось, что это не особенность какого-то препарата или биологического объекта, а новый тип взаимодействия любых биологических объектов со сверхмалыми дозами (СМД) биологически активных веществ (БАВ). Каждое из них может обладать специфическими мишенями, с которыми оно непосредственно взаимодействует, механизмом, определяющим это взаимодействие и его усиление в определенных условиях, особенностями метаболизма, однако в СМД они демонстрируют общие закономерности. Поскольку исследователей изучаемых объектов и факторов, активных в СМД, становится все больше, имеет смысл проанализировать этот феномен подробнее.
Прежде всего, необходимо уточнить, что такое СМД. Это дозы, эффективность которых необъяснима с современных позиций и требует разработки новых механизмов. По мнению ряда исследователей, разделяемому и автором, граница СМД определяется числом молекул БАВ на клетку. В одном моле вещества около 6·1023 молекул, а число клеток в любом многоклеточном организме (например, животного) по порядку величины составляет примерно 1010, так что при введении БАВ в организм в дозах 10–12–10–13 М на одну клетку приходится от 10 до одной (!) молекулы БАВ. Поэтому СМД отвечают концентрации 10-12 М и ниже. Для физических же факторов пока нет общего количественного определения. Так, для ионизирующего излучения Международное агентство по атомной энергии считает малыми дозы до 250 мГр (25 Р), а малыми мощностями — 1,5 мГр/мин и ниже. Однако такое определение не пригодно для радиоустойчивых организмов (бактерии, простейшие эукариоты) или растительных клеток. Поэтому в радиобиологии малыми часто называют такие дозы радиации, для которых эффект меняет знак (например, подавление клеточного роста сменяется стимулированием).
Особенности воздействия малых дозa
Из наших результатов и литературных данных следует, что СМД БАВ и физические факторы низкой интенсивности сходным образом влияют на метаболизм как по формальным признакам (зависимость «доза — эффект»), так и по проявляемым свойствам. Это может объясняться их воздействием на одни и те же мишени (например, клеточные и субклеточные мембраны) или особенностями протекания вызванных ими реакций.
Характерные черты таких воздействий:
1. Немонотонная, нелинейная (полимодальная) зависимость «доза — эффект». Как правило, максимумы активности наблюдаются в определенных интервалах доз и разделены своего рода «мертвой зоной», где система практически нечувствительна к воздействиям. (Видимо, из-за этого активность СМД не отмечалась прежде, поскольку, достигнув «мертвой зоны» и убедившись в отсутствии эффекта, исследователи не видели смысла в дальнейшем уменьшении дозы и прекращали эксперименты.)
2. Изменение (обычно увеличение) чувствительности объекта к разнообразным факторам: как внутренним, так и внешним, как той же (что и воздействие в СМД), так и другой природы.
3. Эффект наблюдается даже «на фоне» воздействия значительно больших доз.
4. «Знак» (направленность) эффекта зависит от тех характеристик, которыми объект обладал до того, как подвергся воздействию.
5. Свойства БАВ с уменьшением концентрации меняются, в частности, при сохранении активности лекарственных препаратов исчезают побочные эффекты от их применения.
6. Для физических факторов (например, облучения) эффект усиливается с понижением интенсивности воздействия в определенных пределах.
Чувствительность биологических объектов к действию разнообразных факторов в «обычных» дозах и в СМД меняется очень сильно. Например, удавалось добиться синергизма (многократного усиления) действия двух противоопухолевых препаратов, вводя один из них в СМД. Результирующая активность гербицидов также повышалась, если хотя бы один из них применяли в СМД.
Примерами зависимости «знака» эффекта от начальных характеристик биологических объектов могут служить разное влияние антиоксидантов на потенциалы изолированных нейронов (высокий — понижают, низкий — повышают) или на свойства мембран эритроцитов, а также воздействие радиации на активность ферментов.
Изменение свойств БАВ с уменьшением концентрации (в частности, ослабление побочных эффектов) хорошо видно на примере феназепама — весьма популярного транквилизатора. В обычных дозах феназепам наряду с транквилизирующим действием вызывает сонливость, мышечную слабость, головокружение и тошноту, поэтому его рекомендуют принимать на ночь. В СМД он остается эффективным успокаивающим средством, но полностью лишается нежелательных дополнительных свойств. В результате получен патент на использование феназепама в СМД как дневного транквилизатора.
Биологическое действие малых доз радиации
В последние годы однозначно доказано, что облучение даже в самых малых дозах вызывает многочисленные изменения в клетках. В своих исследованиях мы облучали мышей, используя гамма-источник Cs137. Обнаружен рост эффекта при малых дозах. Величина максимума и соответствующая ему доза зависят от специфики объекта и мощности источника, но общая тенденция налицо: при уменьшении интенсивности облучения максимум достигается при меньших дозах. При самых малых дозах облучения крайне низкой интенсивности отмечено изменение структуры ДНК и клеточных мембран. Изменения, произошедшие в результате облучения, сохранялись в течение длительного времени после его прекращения.
Очень важно, что в результате облучения меняется чувствительность (как отдельных макромолекул и клеток, так и организма в целом) к дополнительным воздействиям (как той же, так и иной природы). В наших опытах обнаружилось, что у облученных мышей эритроциты разрушались быстрее, менялись чувствительность центральной нервной системы и реакция клеток на различные воздействия, в том числе на повторное облучение.
Вид зависимости «доза — эффект», как считают некоторые исследователи (автор принадлежит к их числу), связан с тем, что дозы, вызывающие повреждения в биологических объектах и приводящие в действие системы их восстановления, весьма разнятся. Пока эти системы не действуют в полной мере, эффект нарастает с увеличением дозы, затем — уменьшается, когда процессы восстановления в системе активизируются, может даже изменить «знак», и вновь нарастает с увеличением дозы, когда повреждения превалируют над восстановлением.
В целом же реакция организма на облучение зависит от дозы, мощности и времени облучения.