Введение
В этиологии психических расстройств ключевая рольпринадлежит процессам биологического метилирования. Главным источником и эффективным донором метильных групп в центральной и периферической нервнойсистеме является адеметионин (гептрал") - активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся впечени в количестве до 8 г/сут и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, а более всего - в местах образования и потребления, т.е. в печени имозге.
В связи с этим два особо важных биохимических процесса в печени - это синтез метионина и S-аденозил-L-метионина путем метилированиягомоцистеина. В образовании и функционировании адеметионина участвуют ферменты S-аденозил-метионин-синтетаза и метионинаденозил-трансфераза (МАТ). Последняякодирована на двух генах - МАТ1А и МАТ2А, катализирующих образование SAM, причем с более быстрой клеточной пролиферацией ассоциируется экспрессия толькоМАТ2А.
Кольцевая ДНК SAM-синтетазы человека включает 3217 нуклеотидов, кодирующих белок из 395 аминокислотных остатков с молекулярноймассой 43 647 дальтон. В матричной РНК генома человека за кодирование этого белка отвечает единственный участок, а структурные особенности генапечень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазы человека и крысы оказались довольно близкими.
Идея использования SAM в качестве самостоятельного лекарственного средства (ЛС) основана на качественных и количественныхкорреляциях выраженности психических и соматических болезненных состояний человека и животных с дозами и содержанием SAM в нормальных или патологическиизмененных целевых тканях организма.
Цель данного информационно-аналитического обзора болеепрагматична и заключается в обобщении и сравнении наблюдаемой клинической эффективности и безопасности гептрала с существующими ЛС, назначаемыми поодинаковым с ним показаниям. Наиболее важные и признанные из этих показаний - экзо- и эндогенные депрессии, алкогольная абстиненция, патологии печени иартралгии.
Источники информации
1. Медико-биологические данные сети Internet (Medline,Pubmed и др).
2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИ РАН.
3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана (Oxford, UK) за1984-2000 гг.
Гептрал - антидепрессант
Относительная безвредность гептрала позволила оценить еговлияние на жизненные показатели здоровых людей. В частности, частота сердечных сокращений и концентрация адреналина в плазме здоровых испытуемых умеренноснижались на фоне ежедневного введения 400 мг гептрала в течение недели так же, как и под действием ингибиторов МАО, но плазменный уровень МНРG от приемагептрала не зависел. Повышение уровня адреналина при смене положения тела с горизонтального на вертикальное легко купировалось приемом гептрала, чтокосвенно подтверждает наличие у него антидепрессивных свойств.
Статистическое обобщение (метаанализ) результатов 19сравнительных клинических испытаний с участием 498 больных депрессиями разной степени тяжести позволило установить достоверное, на 38-60%, превышениеантидепрессивной активности гептрала над активностью плацебо и совпадение интенсивности его действия с антидепрессантными эффектами стандартных три- игетероциклических ЛС - имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других при практически полном отсутствии свойственных им побочных эффектов.
В стандартных клинических испытаниях гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и трициклические антидепрессантыпри рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от них способностью прерывать рецидивы и отсутствиемпобочных эффектов.
Практически все исследователи отмечают более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия гептрала (1 и 2-я неделисоответственно) по сравнению со стандартными ЛС, особенно при парентеральном введении. В частности, в открытом многоцентровом клиническом исследовании 195депрессивных больных ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения гептрала по 400 мг/сут, а при его комбинировании с трициклическимиантидепрессантами эффекты были значительно более быстрыми и выраженными, чем при их комбинации с плацебо. Следует отметить, что при обострении депрессивнойсимптоматики уровень адеметионина в крови и тканях снижается, что требует увеличения дозировок.
Гептрал при абстинентном синдроме
Опыт испытаний и применения гептрала при алкогольнойабстиненции и опийной наркомании, по-видимому, довольно ограничен, поскольку в доступных базах данных сети Интернет англоязычные публикации по этой темеотсутствуют. Далее приводятся основные результаты двух отечественных клинических испытаний гептрала, проведенных в отделении клиническойпсихофармакологии НИИ наркологии МЗ РФ (директор НИИ чл.-корр. РАМН, проф. Н.Н.Иванец) и в ЦНИИ гастроэнтерологии и 17-й наркологической больнице г.Москвы.
1. Гептрал при алкогольной абстиненции
Прекращение привычного потребления алкоголя чреватосмертельными осложнениями. Клинически алкогольная абстиненция проявляется тремором, галлюцинациями, судорожными припадками и делирием, инфекционными исоматическими заболеваниями и травмами. Симптомы появляются через несколько часов и постепенно исчезают на протяжении 2-3 суток. Алкогольный делирий обычноразвивается в 5-10% случаев через 3-4 суток и включает также дрожь, возбуждение, спутанность сознания, потерю ориентации и резкое повышениевегетативной активности - подъем температуры, тахикардию и обильное потоотделение; летальность около 5%. Судорожные припадки довольно редки,возникают через 12-48 часов после отмены алкоголя и обычно носят генерализованный характер; их число невелико и они купируются общепринятымипрепаратами.
Цель исследования - изучить гепатотропное действие и эффективность гептрала при лечении депрессивных расстройств и патологическоговлечения к алкоголю (при алкогольном абстинентном синдроме) в открытом исследовании.
Обследовано 20 больных алкоголизмом мужчин 30-60 лет сдлительностью заболевания 6-25 лет, 12 из них - с наследственной отягощенностью. У всех больных диагностирована II стадия алкоголизма: спреобладанием псевдозапойной формы - у 14, постоянной формы на фоне высокой толерантности - у 6 больных.
У всех выявлены диагностические критерии алкоголизма II стадии: первичное патологическое влечение к алкоголю, выраженный симптом"потери контроля", максимальная толерантность к алкоголю, полностью сформировавшийся синдром алкогольной абстиненции (ААС) - утреннее опохмеление,измененные картины опьянения в сочетании с амнезией периода опьянения, заострение преморбидных характерологических черт, неблагоприятные социальные исоматические последствия заболевания.
ААС сопровождался обычными для него соматовегетативными ипсихопатологическими расстройствами. Степень выраженности ААС расценивали как легкую у 6 и среднюю у 14 больных, с оценкой по шкале Гамильтона не менее 14пунктов, что являлось критерием включения в исследование наряду с патологическим влечением к алкоголю и патологией печени. У всех больныхотмечалось увеличение печени, у 17 диагностирован алкогольный жировой гепатоз, у 3 - хронический алкогольный гепатит.
Гептрал назначали по 2 флакона парентерально (800 мг) втечение 2 нед. и затем по 1 таблетке (200 мг) 4 раза в день в течениепоследующих 2 нед. Наряду с гептралом назначали витамины групп Б и С и при необходимости гипотензивные препараты (сернокислая магнезия) и бензодиазепины(только на ночь) в первые 2 дня.
Результаты. Терапевтический эффект отмечали на 2-4-йдни лечения. Исчезали страх и тревога, снижалась раздражительность, уменьшалась астения и улучшалось физическое состояние, нормализовалось АД, появлялсяаппетит, исчезали тремор и гипергидроз. К концу недели выравнивалось настроение, восстанавливался сон, на 60-70% снижалась депрессивнаясимптоматика, и через 4 нед депрессивные расстройства полностью купировались. Влечение к алкоголю снижалось в среднем к 10-му дню. По шкале общеговпечатления результаты оценивали как значительное улучшение в рамках депрессии и как умеренные - относительно влечения к алкоголю и гепатотропного действия(тенденция к положительной динамике функции печени и уменьшение ее размеров). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных явлений, осложнений ипривыкания к нему.
В инструкции по применению гептрала его рекомендуют назначать при внутрипеченочных холестазах, индуцированных поражениями печени различногогенеза, цирротических и прецирротических состояниях, энцефалопатиях вторичного генеза, депрессивных синдромах (включая вторичные) и при абстинентном синдроме.
Гептрал противопоказан при индивидуальной гиперчувствительности к нему, в первые два триместра беременности и периодлактации. При цирротических и прецирротических состояниях, ассоциированных с гиперазотемией, пероральный прием гептрала следует проводить под врачебнымнаблюдением и контролем уровня азота. Гептрал не рекомендуется назначать детям без строгих показаний. Взаимодействий гептрала с другими лекарственнымисредствами не наблюдали и клинических случаев передозировки не отмечено.
2. Гептрал при опийной абстиненции
Под наблюдением находились 20 больных мужчин 17-38 лет с диагнозом "опийная наркомания 2-й степени, абстинентный синдром" и сдлительностью заболевания 1-22 года; в 50% случаев течение наркомании усугублялось приемом димедрола (1-2 таблетки на инъекцию наркотика). Лечениесостояло из назначения гептрала внутривенно капельно по 800 или 1600 мг/сут в первые 14 дней и по 1600 мг/сут в таблетках в последующие 14 дней. Наблюдалиулучшение функционального состояния печени и стимуляцию процессов микросомального окисления, выразившуюся в увеличении клиренса и ускорениивыведения маркерного препарата антипирина. Отмечено также обратное развитие клинических проявлений абстиненции и отчетливый антидепрессивныйэффект.