Грипп: новые методы профилактики и лечения

Респираторные инфекции Грипп: Новые методы профилактики и лечения John J. Treanor, MD, University of Rochester, Rochester, NY, William P. Glezen, MD, Baylor College of Medicine, Houston, and Keith S. Reisinger, MD, MPH, Primary Physicians Research, Pittsburgh

Респираторные инфекции

Грипп: Новые методы профилактики и лечения

John J. Treanor, MD, University of Rochester, Rochester, NY, William P. Glezen, MD, Baylor College of Medicine, Houston, and Keith S. Reisinger, MD, MPH, Primary Physicians Research, Pittsburgh

Infect Med 19(2):66-71, 2002. © 2002 Cliggott Publishing, Division of SCP Communications

Краткое содержание и введение

Краткое содержание

Все более и более тяжелые  эпидемии гриппа в Соединенных Штатах и перенос вируса гриппа различными видами птиц создают реальную возможность пандемий в будущем. Однако, появление  живой вакцины против гриппа и  neuraminidase inhibitors, нового класса антивирусных препаратов, улучшил наши возможности в профилактике и лечении гриппа. Раннее диагностирование гриппа важно, так как лечение должно быть начато как можно раньше, чтобы быть эффективным.

Введение

Грипп – заболевание, которое не вызывает постоянного иммунитета, поэтому профилактика требует не меньшего внимания,  чем раннее диагностирование и лечение. Перспективы уменьшения силы будущих эпидемий связаны с появлением доступной живой вакцины и нового класса антивирусных препаратов, neuraminidase inhibitors (NAIs). В настоящее время доступные вакцины могут уменьшать осложнения у детей и взрослых. Новая живая ослабленная вакцина может еще сильнее уменьшать заболеваемость у детей или при высоком риске заражения. NAIs обеспечивают эффективное и хорошо переносимое лечение гриппа А и B и предотвращают вторичные осложнения. Внимание к эпидемическим закономерностям   и клиническим признакам в различных возрастных группах - ключ к раннему вмешательству.

В этой статье мы рассматриваем характеристики вируса гриппа, основы диагностирования и роли вакцин гриппа и антивирусных агентов в профилактике и лечении гриппа.

Характерные особенности  вируса гриппа

Механизм заражения вирусом

Как показано на Илл.1, вирус гриппа содержит 2 важных поверхностных белка, hemagglutinin (НА) и neuraminidase (NA). Заражение начинается, когда молекула ХА присоединяется к богатым сиаловой кислотой гликопротеинам на поверхности клетки, облегчая вход в клетку посредством эндоцитоза. [1] НА также индуцирует сплавление  мембраны клетки и липидной оболочкой (капсида) вируса гриппа, позволяя содержимому капсида проникнуть в цитоплазму клетки. Синтезированный в клетке вирусный геном движется обратно, к поверхности клетки. Там он покидает клетку в новом капсиде, образованном из мембраны клетки, но этому должно предшествовать отшнуровывание будущего капсида от поверхностных гликопротеиновых рецепторов, которые содержат сиаловую кислоту. Вирус выполняет это  действие с помощью NA, фермента, который отщепляет сиаловую кислоту от поверхностных рецепторов и функционально инактивирует их. После этого вирус способен распространяться  между клетками (к другой клетке). [1] третий белок капсида - известный как, белок М2 -  вызывает высвобождение вирусного генома из капсида, позволяя ему проникнуть в ядро клетки, где происходит репликация.

Число(фигура) 1. Вирус гриппа содержит поверхностные белки neuraminidase, hemagglutinin, и M2, которые играют ключевые роли в инфицировании и распространении вируса от клетки до клетки.

Antigenic перестройки и Иммунитет

Устойчивость к вирусу гриппа зависит от иммунного ответа на НА и NA. Однако, гены для этих 2 поверхностных белков очень непостоянны; они подвергаются постоянному изменению в ответ на устойчивость населения. НА, в частности, изменяет свои antigenic характеристики, настолько часто, что достаточное количество индивидуумов имеет антитела к этому. Вирус гриппа также имеет сегментированный геном, что является преимуществом при производства вакцины, потому что это позволяет быстро получать ожидаемые перестройки генома вируса. Но перестройки могут также происходить в природе, ведя к появлению новых эпидемий. Если человеческий вирус взаимодействует с птичьим вирусом, имеющим 12 типов НА, которых нет у людей. Например, результатом могло быть появление нового вируса гриппа, к которому не существует никакого иммунитета.

Разновидности гриппа

Рис. 2 иллюстрирует современную систему классификации для вируса гриппа. Первый фрагмент - тип гриппа (A, B, или C). Он сопровождается названием места происхождения специфической культуры вируса, числа последовательностей культуры (ДНК?), и года обнаружения. Обозначение вирусов гриппа типа А также включает обозначения для типа НА и NA. Фактически все вирусы гриппа, обнаруженные в Соединенных Штатах в 1999-2000 годах были типа A/Sydney (H3N2) .

Рис 2. Классификация вирусов гриппа включает обозначения типа, происхождение, культуру, числа последовательностей, и года обнаружения. Обозначения для вирусов гриппа типа А  также включают обозначения для hemagglutinin и neuraminidase.

Смертность и Заболеваемость

Экстраполяции общей смертности от пневмонии и гриппа в 122 городах (по данным CDC) позволяют предположить, что каждая из недавних эпидемий гриппа была причиной по крайней мере 30,000 смертей. [2] На каждую связанную с гриппом смерть, приходится от 10 до 15 госпитализаций [1] и от 1000 до 1500 обращений в учреждения здравоохранения. [3] В 4-летнем анализе госпитализаций для любого острого дыхательного условия(состояния), которое произошло повсюду полного года, включая астму и хроническую препятствующую легочную болезнь (COPD), грипп, был наиболее общий(обычен) связанная дыхательная вирусная инфекция, со сферой действия, самой высокой среди детей школьного возраста (21? И молодые взрослые (20?. [4] CDC данные указывают что норму(разряд) госпитализаций для пневмонии среди людей старшее чем 65 лет, увеличенных 50? С 1985 до 1995, с приблизительно 685,000 госпитализаций в 1995. [5] смертность не увеличивалась, однако, предлагая, что пациенты отвечали на обработку(лечение). 

Диагноз Ранний и точный диагноз гриппа облегчает соответствующую терапию с антивирусными агентами, которые должны быть начаты(введены) в пределах 48 часов начала признаков. Точный диагноз также помогает идентифицировать людей при более высоком риске для осложнений, типа тех 50 лет и старший; резиденты средств обслуживания " долго называют заботу(осторожность) "; и взрослые и дети, кто имеют хронические легочные, сердечно-сосудистые, или метаболические беспорядки. Дети и подростки, кто получают долгосрочную терапию аспирина и - в опасности для Reye синдрома после того, как инфекция гриппа и женщины во втором или третьем триместре беременности в течение сезона гриппа - другие группы при более высоком риске. [6] Точный диагноз может уменьшать несоответствующее использование антибиотиков и избегать ненужных процедур испытания во всех пациентах. Признаки(подписи) и Признаки 

Стол 1 список наиболее общие(обычные) признаки(подписи) и признаки гриппа. [6] Один из признаков гриппа во взрослых - быстрое начало признаков: лихорадка, кашель, головная боль, и myalgia имеют тенденцию происходить в пределах первых 12 часов. Воспаленное горло, в то время как общее(обычно), является вообще не серьезным. Фотобоязнь была видна в некоторых эпидемиях, и conjunctival введении, и разрывание может также происходить. Триада кашля, лихорадки, и изнеможения высоко прогнозирующая из гриппа в людях средних лет. [7] клиническая картина существенно различна в детях. Как Фигурируют 3, указывает, почти 90? Из детей представляют с лихорадкой и rhinitis. [7] Приблизительно 40? Имейте рвоту и диарею, которая является чрезвычайно необыкновенной во взрослых. Atypical признаки(подписи) и признаки также происходят часто в хилом пожилом, в том, кого усталость, беспорядок(замешательство), и некоторая носовая преграда являются часто единственными признаками. [1] Физические результаты вообще не полезны. Приблизительно две трети пациентов будут иметь некоторое pharyngeal введение и носовое скопление. Приблизительно четвертая часть покажет незначительный(младший) градус(степень) затылочного adenopathy, и от 1? К 5? Будет иметь признаки(подписи) более низкой дыхательной инфекции трактата. [7] наиболее важный диагностический вызов дифференцирует грипп от острых дыхательных болезней, вызванных другими вирусами, главным образом rhinoviruses. Стол 2 сравнивает существенные особенности каждого. [8] 

Число(фигура) 3. Частота признаков(подписей) и признаков в детях с гриппом. (От Kilbourne редактора. Грипп. 1987. [7]) Диагноз Поддержки Вспышек Сообщества, когда руководство службы здравоохранения подтверждает вспышку гриппа, люди с лихорадкой, болями мускула, и кашлем наиболее вероятно, будет иметь грипп. CDC обеспечивает еженедельные сообщения наблюдения относительно пневмонии и деятельности гриппа в 122 городах в Соединенных Штатах как часть совместного усилия с Мировой Системой Стража Организации здравоохранения. Эта система наблюдения контролирует глобальную деятельность гриппа, чтобы определить, который напряжения вируса в настоящее время распространяют. Эта информация доступна через CDC систему информации голоса также как ее участок Ткани(сети) (http: // www.cdc.gov/ncidod/diseases/flu/weekly/htm). Поскольку CDC данные наблюдения основаны на добровольном сообщении, они не обеспечивают фактические нормы(разряды) инфекции. Кроме того, много государственный и отделы здоровья графства делают местное наблюдение гриппа.

Диагностические испытания Диагностические испытания типично не необходимы делать индивидуальный клинический диагноз гриппа. Однако, они могут быть полезны в идентификации начала или конца вспышки или подтверждения диагноз гриппа в пациентах с atypical представлениями, типа хилого пожилого или младенцами. Испытание может также быть полезно в критически больных пациентах. Несколько быстрых испытаний гриппа, которые обнаруживают живой грипп вирусные или вирусные компоненты, в настоящее время доступны. Эти испытания предлагают хорошую чувствительность и специфику и быстрый благоприятный поворот по разумной стоимости. Широкое клиническое использование быстрых испытаний гриппа было затруднено в соответствии с инструкциями, которые ограничили испытание к Клиническому Лабораторному Акту Усовершенствования (CLIA) - одобренные лаборатории, но недавно CLIA требование было отклонено для 2 из испытания. Различная политика компенсации компаниями страхования здоровья для испытания амбулаторного больного также препятствовала использованию быстрых испытаний гриппа. 

Нормы(разряды) Прививки Предотвращения Болезни и Ответ первичный метод для предотвращения гриппа - прививка. Больше чем 65? Из взрослых более чем возраст 65 лет получают иммунизацию, [9] также, как и большинство резидентов средств обслуживания хронической заботы(осторожности). Однако, потому что большинство этих пациентов имеет иммунные(свободные) системы "в возрасте", они не испытывают оптимальный ответ на вакцину. Как ни странно, нормы(разряды) иммунизации очень низки в населении, вероятном, чтобы испытать самый большой градус(степень) защиты от прививки: только 30? Из пациентов высокого риска под возрастом 65 лет получают вакцину гриппа. [10] Очевидно, нормы(разряды) иммунизации должны быть увеличены в пациентах высокого риска под возрастом 65 лет, особенно те с сердечной или дыхательной болезнью. Это также обязательно и безопасно иммунизировать женщин во вторых и третьих триместрах их беременностей, также как домашних контактов пациентов высокого риска и людей в средствах обслуживания здравоохранения, кто повторили контакт с этими пациентами. [10] Консультативный Комитет по Методам Иммунизации CDC недавно понизил его универсальную рекомендацию прививки, чтобы включить всех взрослых 50 лет и старший. [10] 

Приспособленная холодом вакцина поток одобрил вакцину, состоит из antigens от inactivated вируса. Обширное и продолжающееся исследование в приспособленную холодом вакцину гриппа, доказывается, чрезвычайно многообещающее. Приспособленная холодом вакцина была развита ростом гриппа и B вирусы в прогрессивно пониженных(более низких) температурах, пока это не было размножено эффективно в 3.8°C (25°F). Этот вирус тогда переразличный с диким вирусом, чтобы произвести уместный вирус вакцины, который обеспечит индивидуумов поверхностью antigens для вируса дикого типа и генов для ослабления от уменьшенного вируса донора. Инфекция с живым, уменьшенный вирус кончается mucosal устойчивостью, клеточной устойчивостью, и ответом антитела сыворотки. [11] приспособленные холодом вирусы вакцины genetically устойчивы и не с готовностью передающиеся. Живой, уменьшенная вакцина показалась, чтобы быть безопасной, immunogenic, и высоко эффективной в детях и здоровой, рабочих взрослых. [11,12] Это можно давать носовыми брызгами(аэрозолем), чтобы облегчить принятие детьми и другими пациентами. Intranasal вакцина - хорошо-подходящие маленькие дети из-за ее непринужденности администрации. В изучении мультицентра приспособленной холодом вакцины гриппа в здоровых детях в возрасте от 15 до 71 месяца, получатели вакцины имели 30? Сокращение сферы действия лихорадочных otitis средств информации по сравнению с placebo получателями (P < .01), также как 29? Сокращение сферы действия любой лихорадочной болезни с использованием антибиотика сопутствующего обстоятельства (P < .001). [11] Занятия(изучения) должны в настоящее время в процессе разработки поддержать рекомендации для его использования.   

Антивирусные Агенты Старшие Агенты Амантадин и rimantadine являются 2 структурно связанными агентами, чей антивирусная деятельность против вируса гриппа зависит от запрещения деятельности M2 белка. Поскольку грипп B вирус имеет различный тип M2 белка, amantadine и rimantadine эффективен только против гриппа вирус. Обоим агентам показали, чтобы быть сравнительно эффективными в профилактике и обработке(лечении) гриппа инфекция во взрослых. [10] Амантадин одобрен для обработки(лечения) и профилактики в детях в 12 месяцах в возрасте и старший. Rimantadine одобрен для профилактики, но не для обработки(лечения) в детях. Обработка(лечение) с этими наркотиками(лекарствами), начатыми рано в болезни может уменьшать продолжительность признаков, включая лихорадку, и облегчать более быстрое возвращение к нормальным действиям. Амантадин может быть связан с CNS токсичностью, [10] и пожилыми пациентами, кто берут этот препарат(наркотик), может испытывать конфискации(приступы). Из-за его знаменательно различного pharmacokinetic профиля, rimantadine связан с меньшим количеством CNS эффекты. Оба агенты могут причинять умеренные побочные эффекты ДЖИ-АЙ в некоторых пациентах. [10] Одно из самых больших предприятий(беспокойств) с этими 2 агентами - развитие сопротивления, особенно когда они используются prophylactically. В изучении, сообщенном в 1992, amantadine управлялся резидентам частного санатория для " профилактика контакта. " То есть это давалось незатронутым людям в течение множества недель после открытия вспышки гриппа в частном санатории. [13] Люди с симптоматической болезнью также получили обработку(лечение), без усилия, чтобы изолировать обращаемых(обращенных) пациентов от той профилактики получения. Приблизительно 7 днями после того, как случай индекса обращал(обращаемый,обращенный) с amantadine, пациенты, получающие профилактику опытная передача вируса, который доказал полностью стойким к amantadine. Сопротивление появляется как единственная(отдельная) мутация пункта(точки) в вирусе, который полностью отменяет обязательную способность(вместимость) любого препарата(наркотика) без любого эффекта на передачу болезни к восприимчивым контактам. [14,15] 

Neuraminidase Inhibitors неэффективность amantadine и rimantadine в гриппе B заразные болезни и их ассоциация с клинически существенным сопротивлением зажгли поиск лучших способов обращаться с гриппом. Один из первых шагов вперед был способность кристаллизовать NA молекулу и определять ее атомную структуру. Было тогда возможно проектировать и синтезировать inhibitors, которые связывают с amino кислотами в NA молекуле, которые являются обязательными к ее функции. Изменение в даже 1 из этих amino кислот типично связывается со знаменательно уменьшенной NA деятельностью. Кроме того, потому что эти amino кислоты жизненны к функции фермента, они сохранены среди всего NAS вирусов гриппа. [16] Это включает все напряжения гриппа и B вирусы также как avian вирусы гриппа, которые могли быть потенциальные прародители всеобщей инфекции. NAIs, поэтому, представляют первый клинически эффективных агентов, которые предлагают деятельность против обоих гриппа и B вирусы, включая все 9 известного NAS гриппа вирус. Обработка(лечение) с NAIS очень редко вызывает стойкие вирусы. [16] Однако, возможно произвести NA мутации в лаборатории, которые сталкиваются с закреплением запрещающим агентам. Поскольку эти мутации происходят в ферменте обязательный участок скорее чем antigenic участки на внешней стороне фермента, они не затрагивают antigenic способность(вместимость) NA. 

Zanamivir и Oseltamivir 2 одобрил, NAIS - zanamivir и oseltamivir. Zanamivir - аналог sialic кислоты, управляемой через ингаляцию. Oseltamivir - устный про-препарат(наркотик) GS-4071, transitionstate аналог sialic кислоты. Оба агенты предлагают сопоставимый в vitro антивирусной деятельности при концентрациях далеко ниже, те достигли с рекомендуемыми дремлющими режимами. [17] Обработка(лечение) В клинических испытаниях(судах) во взрослых, оба zanamivir [18] и oseltamivir [19-21] знаменательно уменьшила время до облегчения признаков гриппа, полная продолжительность болезни, и времени к возобновлению нормальных действий когда по сравнению с placebo. Срединное время к облегчению всех главных признаков было 1 день (20? Короче в 88 пациентах гриппа данное сопутствующее обстоятельство устно, которое вдыхают и intranasal zanamivir (P = .02) и 85 пациентов, данных только вдыхало zanamivir (P = .05) по сравнению с 89 данными пациентами placebo. [18] Оба intranasal и устно вдыхающиеся формы zanamivir управлялись, потому что грипп обычно вовлекает более низкий дыхательный трактат. Среди 85 лихорадочных пациентов, кто начались, zanamivir обработка(лечение) в пределах 30 часов после начала признака, срединное время к облегчению главных признаков была 3 дня скорее чем в 45 данных пациентах placebo (P = .02 в данной группе, вдыхал zanamivir только и P .01 в данной группе оба intranasal и вдыхал формы). [18]   

Обработка(лечение) с oseltamivir знаменательно уменьшила срединное время до полного облегчения признаков к 43 часам (37? P = .02) и 47 часов (40? P = .01) в 226 взрослых пациентах, обращаемых(обращенных) в пределах 24 часов начала признака с 75-и 150 дозировками мг, соответственно. [22] Oseltamivir уменьшил полную продолжительность болезни больше чем 30? (N = 245, P = .006) по сравнению с placebo (n = 129). [20] Оба oseltamivir и zanamivir уменьшили норму(разряд) клинически очевидных осложнений, типа otitis средств информации, sinusitis, бронхита, и пневмонии, приблизительно 50? [18,20] В детях, oseltamivir также знаменательно уменьшил срединное время до полного облегчения признаков 36? (4.2 дня в данных пациентах placebo [n = 235] против 2.6 дней в данных пациентах oseltamivir [n = 217], P < .0001) на утвержденной Канадской Острой Дыхательной Инфекции и Масштабе Гриппа. [23] Это также уменьшило сферу действия новых случаев(дел) otitis средств информации 44? (26 [12? Из 217 против 50 [21? Из 235 в placebo группе) и использовании антибиотиков 31? (68 из 217 против 97 из 235, P = .03) в педиатрических пациентах. [23] Сопротивление oseltamivir было найдено в маленьком проценте от детей и взрослых в конце терапии, но это не изменяло эффективность препарата(наркотика).   

Профилактика Два двойной-слепой, placebo-управлял, randomized, испытания(суды) мультицентра изучили использование oseltamivir для сезонной профилактики в здоровых непривитых взрослых. [19,21] Одно изучение показывало, что 75 мг oseltamivir или(любой) однажды или дважды(вдвое) ежедневно в течение 6 недель знаменательно понизил сферу действия клинического гриппа. [21] В подобном изучении, zanamivir вдыхал однажды ежедневно в течение 4 недель для сезонной профилактики также знаменательно понизил норму(разряд) клинически и подтвержденный лабораторией грипп. [24] Zanamivir также учится для профилактики в детях в возрасте от 5 до 12 лет, пожилых людей, и пациентов высокого риска. Oseltamivir одобрен для профилактики во взрослых и подростках 13 лет и старший. В изучении сезонной профилактики в пожилых резидентах квалифицированных частных санаториев, oseltamivir уменьшил сферу действия клинического гриппа от 4.4? (12 из 272) для placebo группы к 1? (2 из 205) для oseltamivir группы. [25] Oseltamivir также уменьшил сферу действия клинического гриппа в домашних контактах случаев(дел) индекса от 12? (24 из 200) в placebo группе к 1? (2 из 205) в данной группе oseltamivir как профилактика. [26] Тошнота Побочных эффектов происходит в приблизительно 10? Из людей, берущих oseltamivir и типично связывается со взятием препарата(наркотика) на пустом животе. [27] Люди, кто рвут первая доза oseltamivir, могут продолжать брать препарат(наркотик), но не должны заменить дозу, которая рвет, немедленно беря еще один. Все другие неблагоприятные события, сообщенные в клинических судах над oseltamivir произошли с частотой, сопоставимой с этим замеченный с placebo. [19] Активная терапия не была связана с любым клинически существенные изменения(замены) в ценностях лабораторного испытания.   

Zanamivir также, оказалось, хорошо допускаются в клинических испытаниях(судах), со сферой действия неблагоприятных событий, сопоставимых с таковым placebo. [19,24] Bronchospasm произошел в 1 из 13 пациентов с умеренным, чтобы уменьшить астму, изученную в стадии 1 испытание(суд). [28] В другом суде над пациентами с астмой или COPD, номер(число) пациентов, кто испытали, снижение в принудительном expiratory объеме(издании) в 1 второй или пиковой норме(разряде) потока было выше в zanamivir-обращаемой группе чем в placebo группе. [28] из-за этих результатов и последующих сообщений постмаркетинга, zanamivir должен использоваться с предостережением в пациентах с основной хронической болезнью легкого при условиях(состояниях) надлежащего контроля и благосклонной заботы(осторожности), включая готовый доступ к короткому действию bronchodilators. Пациенты должны прекратить препарат(наркотик) и входить в контакт с их врачом, если они развивают трудность в дыхании. [10] нет никакой известный клинически существенных взаимодействий препарата(наркотика), связанных с любым zanamivir или oseltamivir. Признаки Oseltamivir обозначены для обработки(лечения) несложного гриппа во взрослых и детях, 1-летних и старших. Для взрослых, стандартная дозировка oseltamivir - одна капсула на 75 мг дважды(вдвое) ежедневно в течение 5 дней, начинающихся в пределах 2 дней начала признаков гриппа. Для детей 1-летние и старшие и взрослые пациенты, кто не могут глотать капсулу, oseltamivir, доступны как устная приостановка, с дремотой основанного на весе органа(тела) пациента. Никакое урегулирование дозировки не необходимо для geriatric пациентов. Zanamivir обозначен для обработки(лечения) взрослых и детей 7 лет и старший. Рекомендуемая дозировка zanamivir - 10 мг (2 ингаляции) устно дважды(вдвое) ежедневно в течение 5 дней, начинаясь в пределах 2 дней признаков. Препарат(наркотик) не был изучен в geriatric пациентах. Ни один(никакой) агент не был соответственно изучен в пациентах с дисфункцией печеночника. Zanamivir не был соответственно изучен в детях более молодой, чем 7 лет, и oseltamivir не был соответственно изучены в педиатрических пациентах более молодо чем 1-летний

Признаки(подписи) Классика Столов и признаки гриппа Быстрое начало признаков Лихорадка (температура обычно > 37.7°C [100°F]) Непроизводительная Головная боль кашля Myalgia Охлаждает и/или потеет Воспаленное горло Потенциально серьезный, постоянный недуг Substernal чувствительность, фотобоязнь, и глазные проблемы От Cox NJ, Fukuda K. Инфицируйте Dis Clin, север. 1998. [6] Признаки(подписи) и признаки гриппа против холодных Признаков(подписей) и Начала Холода Гриппа признаков Внезапная Постепенная Лихорадка Характерно высоко, длительность 3 или 4 дня Необыкновенный Частый Кашель, рано в начале, часто отмечаемом, иногда mucoid Менее частый, менее серьезный, позже в Головной боли начала Видный Общий(обычный) но обычно не выводящий из строя Myalgia Обычный, часто серьезная Небольшая Усталость или слабость Могут длиться до от 2 до 3 недель Умеренное Чрезвычайное истощение Ранний и видный Редкий дискомфорт Груди(сундука) Общий(обычный) Необыкновенный Душный нос Иногда признак Признака, чихающий Иногда признак Признака горло Раны Иногда Воспаленное или неуклюжее горло типично первый отмеченный признак Приспособленный от Национального Института Аллергии и Инфекционных Болезней. 1999. [8]