Превращение тироксина в Т3 ингибируется пропилтиоурацилом и пропранололом.
Трийодтиронин не единственный продукт дейодирования тироксина. Кроме него образуется реверсивный (обратный) трийодтиронин, который является практически неактивным агентом и образуется в относительно больших количествах при некоторых хронических болезнях, при углеводном голодании у плодов. В норме 34% Т4 дейодируется до Т3, 42% до рТ3, а оставшиеся 24% непосредственно участвуют в регуляции обменных процессов, разрушается и экскретируется. Таким образом, в сутки вырабатывается 83-93 мкг Т4, 22,6-44,8 мкг Т3 и 17-52 мкг рТ3. Концентрация обратного трийодтиронина в плазме составляет от 14 до 40 нг/100 мл (22,2±2 нг/100мл), а время его распада 5-6 часов. Полагают, что рТ3 является одним из регуляторов конверсии Т4 в Т3 в клетках тканей-мишеней (ингибирует реакцию частичного дейодирования Т4 и превращения его в Т3). Содержание рТ3 резко повышается при состояниях, когда необходимо сберечь энергию или предохранить организм от перегревания (при голодании, повышении температуры тела, заболеваниях печени и почек, а также в пожилом и старческом возрасте). Определение сывороточного уровня рТ3 помогает при диагностике гипер- и гипотиреоза, связанных с нарушениями дейодирования тироксина. Он повышено при болезни Грейвса и понижен при гипотиреозе.
По данным радиоиммунологического метода диагностики можно определить динамику уровня общего тироксина в онтогенезе. У плода во время первой половины беременности тироксин неопределим или находится на нижней границе чувствительности метода. Во второй половине внутриутробного развития отмечается его резкое повышение; его уровень находится на нижней границе уровня для здорового взрослого человека. В первые часы после рождения уровень тироксина начинает повышаться и практически достигает уровня, характерного для взрослого в норме в течение первых 2-3 дней, а к шести годам окончательно устанавливается 'взрослый' уровень гормона. После 60-65 лет уровень тироксина в крови незначительно снижается. Уровень общего трийодтиронина в крови новорождённого составляет от четверти до трети уровня, наблюдаемого у взрослых, а к 1-2 суткам достигает уровня, регистрируемого у взрослых. В раннем детском возрасте концентрация Т3 несколько уменьшается, восстанавливаясь в подростковом, а после 65 наблюдается её снижение, более значительное по сравнению с уровнем тироксина. Содержание обратного Т3 у новорождённых резко повышено, но в течение первых недель уровень трийодтиронинов достигает пропорции, характерной для взрослых.
Пониженное содержание гормонов щитовидной железы у плода и новорожденного приводит к развитию кретинизма - заболевания, которое характеризуется множественными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой умственного развития. При возникновении гипотиреоза у детей старшего возраста наблюдается отставание в росте без задержки умственного развития.
Из общего количества трийодтиронинов метаболизируется 80%, остальная часть выделяется в неизменном виде. Превращения трийодтиронинов приводят к образованию 3,5-дийодтиронона, 3,3'-дийодтиронина, 3'5'-дийодтиронина, 3'-монойодтиронина, нейодированного тиронина, а также, альтернативно, разрыв связи между кольцами с образованием йодтирозинов (МИТ и ДИТ). Другие пути метаболизма тиреоидных гормонов включают инактивацию дезаминированием и декарбоксилированием остатка аланина боковой цепи. Образование конъюгатов в печени (с β-глюкуроновой и серной кислотой) приводит к формированию более гидрофильных молекул, которые выделяются в желчь, снова всасываются, дейодируются в почках и выделяются с мочой.
Регуляция синтеза и высвобождения гормона щитовидной железы.
Главными компонентами системы регуляции уровня тиреоидных гормонов являются тиреолиберин - ТТ-релизинг-фактор (ТРФ) гипоталамуса, тиреотропин, Т3 и Т4. Т3 и Т4 тормозят свой собственный синтез по механизму обратной связи. Очевидно, медиатором этого процесса является Т3, т.к. Т4 в гипофизе дейодируется. При этом ингибируется высвобождение тиреотропина. Т3 также может подавлять высвобождение или секрецию ТРФ. Стимулом для повышения секреции ТРФ и ТТГ, таким образом, становится понижение концентрации тиреоидных гормонов в крови.
ТРФ (тиреолиберин) секретируется в гипоталамусе нерибосомальным путём из аминокислотных предшественников при участии ТРФ-синтетазы. Полученный синтетическим путём ТРФ, представляет собой полипептид состоящий из 3 аминокислот: пироглутаминовая кислота -гистидин - глутаминовая кислота - NH2. ТРФ, подобно другим гипоталамическим нейрогормонам может влиять не только на секрецию ТТГ, но и на его синтез. ТРФ может избирательно воздействовать на мембранные рецепторы гипофизарных клеток, опосредуя свой эффект через инозитол-фосфатидный механизм, причем продукты распада инозитол-фосфатида высвобождая ионы Ca++, активируют ряд важных для метаболического ответа ферментов. Кроме того, фосфорилирование некоторых структур биологических мембран клетки приводит к немедленному освобождению накопленных в гранулах гормонов.
Выделяемый в ответ на стимуляцию тиреолиберином тиреотропин представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 28000 Да. Углеводная часть молекулы составляет 15% её массы. Молекула состоит из двух субъединиц - α- и β-цепей.
Действие ТТГ на щитовидную железу определяется мембранно-цитозольным механизмом и сопровождается стимуляцией захвата йода, ускорением йодирования тиреоглобулина, стимуляцией резорбции коллоида и выброса тиреотропных гормонов в кровь в течение первых 30 минут. В дальнейшем в щитовидной железе наблюдается интенсификация синтеза фосфолипидов, белка, РНК и ДНК.
Гипофиз в норме вырабатывает от 30 до 200 мЕД гормона в сутки, а его активность подчинена биоритмам организма. Так, максимальный пик концентрации гормона (до 200% основного) наблюдается в первые часы сна. Концентрация ТТГ в крови взрослого здорового человека, определённая радиоиммунологическим методом, составляет 2-8 мЕД/л.
Надо заметить, что даже полная блокада синтеза тиреоидных гормонов (например, при лечении антитиреоидными средствами) не будет обязательно означать немедленное понижение их концентрации в крови человека. Щитовидная железа содержит достаточное количество гормонов, чтобы обеспечить поддержание достаточного их уровня в крови в течение нескольких недель. Имеются также внетиреоидные запасы гормонов в печени и связанной с белками-переносчиками форме. Некоторую дополнительную роль играет саморегуляция функции щитовидной железы при недостатке йода.
Некоторую дополнительную регуляцию выработки гормонов может оказать связанный с соматостатином механизм. Т3 и Т4 усиливают высвобождение соматостатина, а он в свою очередь ингибирует секрецию тиреотропина гипофизом.
Механизм действия тиреоидных гормонов.
Тиреоидные гормоны необходимы для нормального роста и развития организма. Они повышают потребление кислорода тканями, увеличивают частоту сердечных сокращений, интенсифицируют синтез и деградацию белков и липидов. Снижение биосинтеза и секреции этих гормонов приводит к задержке психического и физического развития, к нарушению дифференцировки тканей и задержке функционального созревания ЦНС. При этом отмечается снижение поглощения O2 организмом, брадикардия, накопление мукополисахаридов в коже, повышение концентрации липидов и холестерина в крови, гипотермия, нарушение превращений многих эндогенных метаболитов и лекарственных средств.
Гормоны щитовидной железы воздействуют на обменные процессы в клетке за счет активации механизмов генной транскрипции. Первым этапом в механизме действия является связывание тиреоидных гормонов с ядерными рецепторами. Этот процесс в печени и почках подопытных крыс отмечается уже через 30 минут после введения Т3, причём среднее время диссоциации из связи с рецептором составляет для Т3 15 минут. Очевидно, биологическая роль принадлежит в большей степени этому гормону, т.к. для него степень сродства к ядерным рецепторам клеток-мишеней в 10 раз превышает таковую для Т4. Определена и природа ядерных рецепторов, связывающих Т3, это белок, не относящийся к гистонам, с молекулярной массой 50500 Да. Тиреоидные гормоны связываются и с определёнными низкомолекулярными структурами в цитоплазме, роль которых возможно состоит в удержании гормонов поблизости от истинных рецепторов.
Связываясь с ядерными рецепторами, тиреоидные гормоны повышают активность РНК-полимеразы и матричную активность хроматина, что приводит к стимуляции синтеза новых популяций гетерогенной РНК.
Согласно гипотезе Халберта, тиреоидные гормоны изменяют состав жирных кислот мембран, что приводит к усилению потоков субстратов синтеза белка в цитоплазму клеток и более быстрому включению в клетки метаболически важных солей (Na+,K+, Ca++), сахаров, нуклеотидов.
Под действием тиреоидных гормонов отмечают увеличение текучести липидного слоя биологических мембран ЭПР, а ещё более глубокие изменения обнаруживают при гормональном воздействии в липидном составе хроматина ядер. Нарушение в ядрах соотношения насыщенных и полиненасыщенных ЖК приводит к изменению вязкости мембран, их транспортных свойств, что также приводит к активации биосинтетических процессов в клетке.