Аналогичные данные были получены в проспективном эпидемиологическом исследовании, включавшем 10 600 здоровых мужчин в возрасте 50—59 лет. По результатам наблюдения в течение 5 лет была установлена прямая зависимость между содержанием в плазме ИЛ-18 и риском развития коронарных событий. У пациентов с острыми нарушениями коронарного кровообращения уровень ИЛ-18 был достоверно выше (на 11 %) и явился предиктором риска острых коронарных событий, независимым от липидных факторов и других признаков острого воспаления [21].
Инфильтрация интимы артерий Т-лимфоцитами и моноцитами отмечается на наиболее ранних стадиях развития атеросклероза, что свидетельствует о существенном значении клеточного иммунного ответа в атерогенезе [98]. Это обусловлено экспрессией на эндотелии под действием окисленных ЛПНП молекул адгезии и хемоаттрактантов, которые являются иммуноспеци Между моноцитами и Т-клетками в стенке сосуда устанавливается четкое взаимодействие, и моноциты играют ключевую роль в изменениях функции Т-клеток. Под действием окисленных ЛПНП Т-лимфоциты в отсутствие моноцитов подвергаются апо-птозу, тогда как в их присутствии окисленные ЛПНП стимулируют выраженную Т-клеточную пролиферацию. Аналогичная реакция возникает при взаимодействии Т-лимфоцитов и моноцитов, предварительно «примированных» окисленными ЛПНП. Предполагается, что медиатором этой реакции является ИЛ-1, который высвобождается моноцитами под влиянием окисленных ЛПНП.
Цитокины, высвобождаемые Т-лимфоцитами, являются ключевыми регуляторами хронического воспалительного процесса при атеросклерозе. В частности, Т-лимфоциты, изолированные из атеросклеротической бляшки сонной артерии, высвобождают ИЛ-3, физиологическое действие которого заключается в способности вызывать миграцию и пролиферацию ГМК, эндотелиоцитов, а также неоваскуляризацию.
Из всех классов лимфоцитов в атеросклеротической бляшке доминирующим является класс СО4+Т-клеток, который подразделяется на 3 подкласса, характеризующихся различным спектром секретируемых цитокинов и, следовательно, различным функциональным назначением. Наивные или ТЬО СО4+ клетки еще не встречались со специфическим антигеном, и они отвечают на презентацию антигена секрецией аутокринного фактора роста, ИЛ-2 и пролиферацией. Затем ТЬО-клетки дифференцируются в ТЫ либо в ТЬ2, регулирующие соответственно клеточный и гуморальный иммунитет. Первые секретируют воспалительные ци-токины - 1РМ-у, ФНО-а и ИЛ-2. Это приводит к активации макрофагов с последующей секрецией провоспалительных цитокинов типа ИЛ-1 и ФНО-а, а также к экспрессии молекул адгезии клетками различного типа. Напротив, Тп2-клетки секретируют фактор, активирующий В-клетки, ИЛ-3 и ИЛ-5, регулирующие гемопоэз, ИЛ-10 и ИЛ-13, ответственные за секрецию цитокинов. Основной функцией Тп2-клеток является регуляция дифференциации В-клеток и продукции антител; они также стимулируют дифференциацию тучных клеток, 1§Е-зависимые ответы и угнетают воспаление. Помимо этого, в атеросклеротической бляшке обнаруживают ИЛ-1, продуцируемый макрофагами и эндотелиоцитами, СМ-С8Р - цитокин, стимулирующий дифференциацию макрофагов, хемокин ИЛ-8, что свидетельствует о рекрутировании и накоплении в бляшке моноцитов [114].
В ряде исследований показано, что дифференциация СО4+ клеток в фенотипы ТЫ или Тп2 регулируется специфическими цитокинами. Так, ИЛ-2, продукт стимулированных макрофагов, индуцирует образование фенотипа ТЫ, тогда как другой макрофагальный цитокин, ИЛ-10, угнетает этот путь и способствует дифференциации по типу ТН2. Пути ТЫ и ТЬ2 осуществляют взаимный контроль путем продукции цитокинов (соответственно 1РМ-у и ИЛ-10), которые угнетают альтернативный путь. В развитой атеросклеротической бляшке наиболее часто обнаруживаются провоспалительные цитокины ТЫ-клеток (ИЛ-2 и 1РМ-у), тогда как ИЛ-4 и ИЛ-5 выявляются значительно реже. Однако если уровень ХС в крови достигает высоких цифр и резко возрастает содержание антигена в виде модифицированных ЛП, то происходит сдвиг баланса в сторону ТЬ2 с развитием гуморального ответа.
Выраженное противовоспалительное и антиатерогенное действие ИЛ-10 подтверждено в исследованиях, проведенных на мышах с генетическим отсутствием В,Е-рецепторов, содержащихся на атерогенной диете. Части животным пересаживали костный мозг трансгенных мышей с гиперпродукцией ИЛ-10, что приводило к сдвигу в сторону фенотипа ТЬ2 с увеличением продукции ИЛ-10, уменьшением - ШР-у и снижением активности воспаления. Эти изменения сочетались с уменьшением накопления в аорте ХС и продуктов окисления фосфолипидов соответственно на 50 и 80 %, уменьшением площади поражения аорты на 47 % и размера некротического ядра на 80 %, независимо от содержания липидов и ЛП в плазме, по сравнению с мышами контрольной группы, у которых наблюдали преобладание фенотипа ТЫ и высокую активность воспалительного процесса [212]
В последние годы стало общепризнанным, что окислительная модификация ЛПНП с приобретением аутоантигенных свойств является одним из ведущих механизмов патогенеза атеросклероза. В нормальных условиях содержание в плазме окисленных ЛПНП очень невелико и в среднем не превышает 0,1-0,2 % всех апоВ-содержащих ЛП. Минимально окисленные ЛПНП характеризуютувеличенным содержанием ЛФХ и окисленного фосфатидилхо-лина, более интенсивно окисленные - модификацией апоВ.
Тем не менее, вопрос о роли иммунного воспаления в патогенезе атеросклероза остается дискуссионным. Хотя в крови больных с ИБС обнаруживают значительное содержание антител к окисленным ЛПНП, окончательно не установлено, оказывают они про- или антиатерогенный эффект. С одной стороны, неоднократно показано, что у животных, иммунизированных чужеродным антигеном, а также в условиях отторжения трансплантата происходит ускоренное развитие атеросклероза, и высокий титр в крови антител к окисленным ЛПНП является прогностическим признаком его прогрессирования. Помимо этого, окисленные ЛПНП способствуют активации Т-клеток в атеросклеротической бляшке, а антитела к окисленным ЛПНП обнаружены как в циркуляции, так и непосредственно в бляшке, что свидетельствует о наличии как гуморального, так и клеточного иммунного ответа. Установлено также, что применение рапамицина - антибиотика, обладающего иммуносупрессивными свойствами, предупреждает ускоренное развитие атеросклероза в сосудах пересаженного сердца, значительно ослабляет миграцию, пролиферацию ГМК и развитие рестеноза при проведении ангиопластики и имплантации стента [165].
Показано также, что активация иммунной системы путем внутривенного введения кроликам, содержащимся на атерогенной диете, ЛПС в дозе 1,25-2,5 мкг 1 раз в неделю сопровождалась через 8 нед трехкратным усилением поражения аорты [153]. На этом основании было сделано заключение, что активация иммунной системы и высокий титр антител к окисленным ЛПНП способствуют развитию воспаления и ускоряют атерогенез [154].
Неоднократно показано также, что иммунодефицит (отсутствие как В-, так и Т-клеток) задерживает развитие атеросклероза, тогда как активация СВ4+ Т-клеток способствует его ускоренному прогрессированию. У иммунодефицитных мышей с отсутствием апоЕ площадь липидных поражения аорты была уменьшена на 73 %, а введение им СО4+ Т-клеток нормальных мышей вызывало увеличение площади поражения на 164%. Это сочеталось с инфильтрацией введенных Т-клеток в повреждение, повышением уровня циркулирующего 1РМ-у. У животных с генетическим отсутствием как апоЕ, так и рецепторов 1РМ-у также отмечается замедление атеросклеротического сосудистого поражения, и это означает, что 1РМ-у является одним из важнейших проатерогенных факторов иммунной природы [304].
С другой стороны, неоднократно было отмечено, что иммунизация кроликов как с генетической, так и алиментарной ГХЕ гомологичными окисленными ЛПНП или ЛП, модифицированными МДА, приводящая к резкому возрастанию титра 1§О, сопровождается существенным замедлением формирования атеросклеротической бляшки. Наличие после иммунизации 1§С-антител указывало на участие Т-лимфоцитов в запуске В-клеточного ответа [1981. При этом содержание в крови антител к модифицированным ЛПНП четко коррелировало с уменьшением выраженности поражения, что свидетельствовало о защитном характере гуморального иммунного ответа в раннюю стадию развития атеросклероза, основанном на удалении окисленных ЛПНП из крови с участием антител. Об этом свидетельствуют данные и других исследований, в которых была установлена обратная зависимость между содержанием в крови больных с ИБС окисленных ЛПНП и титром антител к ним, а также между титром антител к окисленным ЛПНП и количеством содержащих их циркулирующих иммунных комплексов. Помимо этого, в ряде работ было установлено, что у лиц с ГХЕ титр антител к окисленным ЛПНП снижен, а между ТИМ сонной артерии и титром антител к ЛПНП, окисленным и модифицированным МДА, отмечают обратную зависимость [118].
В исследованиях на мышах с генетическим отсутствием апоЕ показано, что иммунизация гомологичным гомогенатом атеросклеротической бляшки или гомологичными ЛПНП, модифицированными МДА, сопровождается возрастанием титра антител 1§С, снижением уровня ХС в сыворотке и уменьшением выраженности атеросклеротического поражения. Помимо этого, примерно до 10 % Т-клеток, выделяемых из атеросклеротической бляшки, специфически реагировали с окисленными ЛПНП, что означает участие в качестве защитных антиатеросклеротических механизмов как гуморальных, так и клеточных иммунных реакций на окисленные ЛПНП.
Результаты ряда других исследований также свидетельствуют о защитном антиатерогенном характере клеточно-медиируемых иммунных реакций в условиях ГХЕ и при повреждении стенки артерии. Так, генетическая разновидность мышей и крыс с дефицитом Т-клеток характеризуется повышенной воспроизводимостью осклероза, а угнетение функции Т-клеток циклоспорином А их удаление с помощью моноклональных антител у мышей и оликов как с ГХЕ, так и с нормальным содержанием ХС в крови способствует выраженному развитию неоинтимы после повреждения стенки сосуда. Об этом свидетельствует и тенденция к ускоренному развитию атеросклероза при содержании на атерогеннои диете мышей с генетическим дефицитом цитолитических Т-клеток, сочетающимся с нарушением активности естественных Т-киллеров. Предполагают, что возможность иммунизации предупреждать ремоделирование стенки сосуда и образование атеросклеротической бляшки в значительной степени определяется клеточным звеном иммунного ответа на модифицированные ЛПНП [198]. Угнетение Т-лимфоцитов в этих условиях циклоспорином А значительно ускоряло развитие атеросклероза без влияния на титр антител к окисленным ЛПНП. По-видимому, активация клеточного иммунного ответа способствует ускоренному удалению окисленных ЛПНП из интимы и ограничению воспалительной реакции. Помимо этого, 1РМ-у, высвобождаемый Т-клетками, подавляет пролиферацию ГМК.