Иммуносупрессоры.
Иммуносупрессор циклоспорин интенсивно метаболизируется CYP 3A , что само по себе создает значительный потенциал для взаимодействия с другими субстратами, [63/ Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (Part I). Clin Pharmacokinet 1990; 19: 319±332.]. Циклоспорин имеет низкий терапевтический индекс, и его почечная токсичность является связанной с его концентрацией. В сообщениях о многочисленных клинических исследованиях присутствуют данные о значительном увеличении AUC на фоне снижения клиренса циклоспорина после приема эритромицина [63/ Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (Part I). Clin Pharmacokinet 1990; 19:319±332.].
Считается, что не только CYP 3A4, но и Pgp играет роль в фармакокинетике циклоспорина. Gupta идр. [68/ Gupta SK, Bakran A, Johnson RW, Rowland M.
Erythromycin enhances the absorption of cyclosporin (letter). Br J Clin Pharmacol 1988; 25: 401±402.] считают, что эритромицин увеличивает абсолютную биодоступность перорально назначаемого циклоспорина. Этот эффект мог бы быть приписан снижению пресистемного метаболизма циклоспорина в кишечнике в результате эритромицин –индуцированного ингибирования CYP 3A4 кишечника. Однако, учитывая, что P-gp - также присутствует в кишечных эпителиоцитах [17/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Cellular localization of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7735±7738., 69/ Greiner B, Eichelbaum R, Fritz P, et al. The role of intestinal P-glycoprotein in the interaction of digoxin and rifampin.J Clin Invest 1999; 104: 147±153.], ичтоэритромициндемонстрируетингибированиеэкспрессии P-gp налинияхопухолевыхклеток in vitro [23/ Hofsli E, Nissen-Meyer J. Reversal of drug resistance by erythromycin: erythromycin increases the accumulation of actinomycin D and doxorubicin in multi-drug resistant cells. Int J Cancer 1989; 44: 149±154.], увеличение биодоступности циклоспорина, при назачении его с эритромицином можно объяснить ингибированием CYP и P-gp и в печени и в кишечнике. Данные о взаимодействии между кларитромицином и циклоспорином с последующим увиличением токсичности циклоспорина были сообщены некоторыми авторами[8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signiÆcance. Drug Safety 1995; 13: 105±122., 70/ Spicer ST, Liddle C, Chapman JR, et al. The mechanism of cyclosporin toxicity induced by clarythromycin. Br J Clin
Pharmacol 1997; 43: 194±196.]. Согласно Spicer и др. [70] (Таблица 1) основной механизм – индуцируемое макролидами ингибирование CYP 3A4, что ведет к снижению клиренса и увеличению концентрации в крови циклоспорина. Методом эксперимента, авторами изучалась особенности фармакокинетии циклоспорина при совместном применении с диритромицином на 15 стабильных почечных [71/ Bachmann K, Sullivan TJ, Reese JH, et al. The inØuence of dirithromycin on the pharma-cokinetics of cyclosporine in healthy subjects and in renal transplant patients. Am J Ther
1995; 2: 490±498.] трансплантах пациентов. Применение диритромицина в дозе (500 мг) ежедневно в течение 14 дней закончилось снижением на 17 % клиренса циклоспорина, и увеличеним на 16 % средней стационарной концентрации циклоспорина, увеличением на 13 % в стационарной концентрации циклоспорина. Резюмируя все, вышеизложенное можно сказать, что назначение макролидов пациентам в клинике с циклоспорином, требует постоянного контроля сывороточной концентрации циклоспорина и креатинина, для того чтобы позволить соответствующее регулирование дозировки циклоспорина.
Теофиллин.
Взаимодействия макрролидов с теофиллином хорошо изучены. В большинстве исследований, эритромицин и кларитромицин снижали клиренс теофиллина на 20±25 % после 7 дней совместной терапии [25/ Amsden GW. Macrolides versus azalides: a drug interaction update. Ann Pharmacother 1995; 29: 906±917.]. Это взаимодействие наиболее вероятно, в случае назначения относительно высоких доз (> 1.5 г. в день), и при длительной терапи эритромицином [74/ Prince RA, Wing DS, Weinberger MM et al. Effect of erythromycin on theophylline kinetics. J Allergy Clin Immunol 1981; 68: 427±431.]. Теофиллин метаболизируется у человека путем N-деметилирования и 8- гидроксилирования. Ингибиторы CYP 3A4 (включая тролеандомицин) ингибируют и N-деметилирование [56/56 Chang TK, Gonzales FJ, Waxman DJ. Evaluation of triacetyloleandomycin, a-naphtho-Øavone and diethyldithiocarbamate as selective chemical probes for inhibition of human cytochrome P450. Arch Biochem Biophys 1994; 311: 437±442.] и 8- гидроксилирование in vitro [77/ Tjia JF, Colbert J, Back DJ. Theophylline metabolism in human liver microsomes: inhibitory studies. J Pharmacol Exp Ther 1996; 276: 912±917.]. Однако, эти эксперименты показали, что CYP 3A4 ингибиторы снижали N-деметилирование максимумом на 16 %. На этом основании, хорошо изученное взаимодействие антибиотиков макролидов с теофиллином in vivo можно было бы объяснять ингибированием CYP 1A2 и CYP 3A4. Однако, учитывая относительно слабый ингибирующий эффект макролидов на CYP 1A2 активность in vitro, ингибирующий эффект макролидов на метаболизм теофиллина может быть усилен у субъектов демонстрирующих низкую активность CYP 1A2 и высокую активностьCYP 3A4, как последнего изофермента принимающего участие в метаболизме теофиллина [1/ Watkins PB. Drug metabolism by cytochrome P-450 in the liver and small bowel. Gastroenterol Clin N Am 1992; 21: 511±526.]. Этагипотезабылаобосновананедавновмногочисленныхисследованиях in vitro [77/ Tjia JF, Colbert J, Back DJ. Theophylline metabolism in human liver microsomes: inhibitory studies. J Pharmacol Exp
Ther 1996; 276: 912±917.]. Такая гипотеза могла бы объяснить, почему множество предполагаемых клинических испытаний будет не в состоянии показывать статистически достоверное снижение клиренса теофиллина, при совместной терапии с эритромицином [4/ Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokin 1992; 23: 106±131.].
Карбамазепин.
Данные из многочисленных историй болезни и некоторых исследований хорошо освещают взаимодействие между эритромицином и карбамазепином. Назначение карбамазепина с макролидом приводило к четырехкратному увеличению сывороточной концентрации карбамазепина, причем со степенью взаимодействия, связанного с дозой эритромицина [8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signiÆcance. Drug Safety 1995; 13: 105±122]. У пациентов, получающих карбамазепин серьезные проявления токсичности происходят в пределах 3 дней от начала терапии эритромицином или кларитромицином. Механизм, лежащий в основе этого явления в ингибировании макролидами CYP 3A4 изоформы, для которой карбамазепин является [81/ Barzaghi N, Gatti G, Crema F, et al. Inhibition by erythromycin of the conversion of carbamazepine to its active 10,11-epoxide metabolite. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 936±938.]субстратом. Однакоазитромицинидиритромицинсвободныотвзаимодействияскарбамазепином [42/ Watkins VS, Polk RE, Stotka JL. Drug interactions of macrolides: emphasis on dirithro-mycin. Ann Pharmacother 1997; 31: 349±356., 43/ Garey KW, Amsden GW. Intravenous azithromycin. Ann Pharmacother 1999; 33: 218±228.].
Антигистаминные средства.
Терфенадин - антигистамин, не обладающий седативным эффектом подвергается почти полной первичной биотрансформации и формированию окисленного метаболита посредством CYP 3A4. У восприимчивых индивидуумах, акумуляция основного состава может вызывать увиличение интервала QT, которое может закончиться трепетанием или мерцанием миокарда [82/ Kivisto KT, Neuvonen PJ, Klotz U. Inhibition of terfenadine metabolism: pharmaco-kinetic and pharmacodynamic
consequences. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 1±5.]. Лоратадин, другой антагонист H1-рецепторов, метаболизируется в организме человека CYP 3A4 и в меньшей степени, CYP 2D6 [83/ Yumibe N, Huie K, Chen KJ, Clement RP, Caten MN. IdentiÆcation of human liver cytochrome P450s involved in the microsomal metabolism of the antihistaminic drug loratadine (Abstract). J Allergy Clin Immunol 1994; 93 (:1 Part;
2): 234.]. Однако, никакие изменения интервала QT и других побочных явлений при приеме лоратадина не наблюдалось. Carr и другие. [85/ Yumibe N, Huie K, Chen KJ, Clement RP, Caten MN. IdentiÆcation of human liver cytochrome P450s involved in
the microsomal metabolism of the antihistaminic drug loratadine (Abstract). J Allergy Clin Immunol 1994; 93 (:1 Part; 2): 234.] оценивали потенциал для взаимодействия между кларитромицином, назначаемым в дозе (500 мг) два раза в день, ежедневно, в течение 10 дней, и лоратадином в исследовании на здоровых добровольцах. Кларитромицин увеличил стационарный максимум наблюдаемой плазменной концентрации и AUC по интервалу дозирования для лоратадина (+36 % и +76 %) и для дезкарбоэтокси-лоратадина, активного метаболита лоратадина (+69 % и +49 %). Никакая связь между электрокардиографическими и фармакокинетическими взаимодействиями не наблюдалось. Астемизол, так же как и лоратадин подвергается первичному метаболизму до активных метаболитов и, подобно терфенадину, первичный состав обладает кардиотоксическим действием [82/ Kivisto KT, Neuvonen PJ, Klotz U. Inhibition of terfenadine metabolism: pharmaco-kinetic and harmacodynamic consequences. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 1±5.].
Препараты спорыньи.
Наблюдаемый клинически эрготизм следовал из совместного применения препаратов спорыньи и эритромицина [87/ Ghali R, DeLean J, Douville Y, et al. Erythromycin-associated ergotamine intoxication: arteriographic and electrophysiologic
analysis of a rare cause of severe ischemia of the lower extremities and associated ischemic neuropathy. Ann Vasc Surg 1993; 7: 291±297.]. Этот неблагоприятный эффект приписывают ингибированию макролидами CYP 3A4, который метаболизирует препараты спорыньи. Клинический случай эрготизма с ишемией языка, вызванный взаимодействием кларитромицина и эрготамина был описан авторами [88/ Horowitz RS, Dart RC, Gomez HF. Clinical ergotism with lingual ischemia induced by clarithromycin±ergotamine interaction. Arch Intern Med 1996; 156: 456±458.
Macrolide-induced metabolic drug interactions f2000 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 50, 285±295 295]. До сих пор, однако, никакой случай такого взаимодействия не был сообщен относительно азитромицина или диритромицина.
[Macrolide ± induced clinically relevant drug interactions with cytochrome P-450A (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin .Jean Frederic Westphal 2000]
Следует отметить, что изоформа 3А принимает участие в метаболизме многих лекарственных препаратов применяемых в онкологии, в том числе и токсанов.
Токсаны.
Доцетаксел метаболизируется цитохромом CYP3A4. Таким образом, вн/видовая изменчивость активности CYP3A4 частично ответственна за различия в токсичности и клиренса. В єксперименте, проведенном авторами, двадцати одному пациенту в тяжелом состоянии, с диагнозом саркомы с наличием метастазов, без предыдущего лечения был назначен доцетаксел в дозе 100 мг/м2. Печеночная активность CYP3A4 у каждого пациента была измерена посредством [14C-N-метил] эритромицинового дыхательного теста (ERMBT). Пробы крови отбирались выборочно за следующие сутки после фармакокинетического анализа. Фенотипическая экспрессия печеночной CYP3A4 активности, измеренная ERMBT, была различна по 20 составляющим (применяли 14 C, выдыхая в течении 1 часа, среднее значение 2.53 %; диапазон, 0.25-5.35 %), что является подобным нормам контроля популяции . Клиренс доцетаксела различался, по 6 уровням показателей (средний, 21.0 л/ч/м2; диапазон, 5.4-29.1 л/ч/м2). ERMBT выявлялся лучшим предиктором клиренса доцетаксела, по сравнению с сывороточной аланин аминотрансферазой, альбумином, щелочной фосфотазой, или сывороточной альфа-1-кислым гликопротеином. Естественный уровень ERMBT составлял 67 % внутривидовых вариаций клиренса. Мультивариантный анализ показал, что естественный уровень ERMBT и альбумина вместе составляет 72 % внутривидовых вариаций в клиренсе. Самая высокая токсичность была отмечена у пациентов с самым низким ERMBT. Таким образом, активность CYP3A4 в печени самый мощный предиктор клиренса доцетаксела и составляет большинство его внутривидовых вариаций. [Malingre MM, Richel DJ, Beijnen JH, Rosing H, Koopman FJ, Ten Bokkel Huinink WW, Schot ME, Schellens JH Coadministration of cyclosporine strongly enhances the oral bioavailability of docetaxel.J Clin Oncol 2001 Feb 15;19(4):1160-6 Related Articles, Books, LinkOut] ПациентыснизкойактивностьюCYP3A4 составляют группу риска (из за сниженного клиренса) и могут, таким образом, испытывать большую токсичность при приеме доцетаксела. Пациенты с высокой активностью CYP3A4 могут принимать субоптимальные дозы. Измеряя активность CYP3A4, ERMBT может быть клинически полезен в расчете доз субстратов CYP3A4, подобных доцетакселу. Совместное применение перорально циклоспорина, субстрата 3A4, значительно увеличивало биоэффективность доцетаксела. Средняя (+ /- SD) область под концентрационно-разовой кривой (AUC) у пациентов, которые получали перорально доцетаксел в дозе 75 мг/м2 без циклоспорина, была 0.37 + /- 0.33 мг.ч/л и 2.71 + /- 1.81 мг.ч/л для той же самой пероральной дозы доцетаксела с циклоспорином. Абсолютная биоэффективность перорального приема доцетаксела была 8 % + /- 6 % без, и 90 % + /- 44 % в комбинации с циклоспорином.[Hirth J, Watkins PB, Strawderman M, Schott A, Bruno R, Baker LH The effect of an individual's cytochrome CYP3A4 activity on docetaxel clearance Clin Cancer Res. 2000 Apr;6(4):1203-4.]