Отметим, что триамтерен, который тоже блокирует проницаемость апикальной мембраны для натрия, не имеет гуанидинового остатка, а разрыв пиримидинового кольца мало вероятен. Скорее амилорид может оказаться близким к птеридинам, если появится связь между аминогруппой при кольце и углеродом гуанидиновой группы. Возможно, птеридиновая структура создает комплементарность к определенным участкам белка-переносчика или белков мембраны.
При изучении действия амилорида и его производных на коже лягушки и фосфолипидных мембранах выяснилось (Веnos еt аl., 1976), что активность амилорида связана с его зарядом. Замена аминогруппы, находящейся рядом с хлором, резко снижает эффект, а замена хлора отражается на проявлении действия гораздо меньше. Изменения в гуанидиновом остатке оказывают влияние в зависимости от ориентации аминогруппы, несущей положительный заряд. Например, при замене гуанидина на С(NН2) 2СNНNН2 эффект сохраняется полностью. Это подтверждает предположение о том, что гуанидиновый остаток не имеет решающего значения для действия амилорида.
В заключение отметим, что вместе со свойством уменьшать транспорт натрия важной особенностью рассматриваемых диуретиков, особенно амилорида, является, помимо снижения калийуреза, уменьшение секреции водородных ионов.
3. Другие диуретики
Число синтетических мочегонных средств постоянно увеличивается. Большинство их относится к сульфон-амидным препаратам, т.е. по химической структуре напоминают диакарб, тиазиды, фуросемид. В данном разделе мы кратко рассмотрим некоторые из этих соединений, известнце сравнительно давно или появившиеся в последние годы.
Хлорталидон. Клопамид. В 1959 г. началось изучение нового сульфонамидного препарата хлорталидона, а несколько позже появилось соединение с пиперидиновым ядром – клопамид.
Хлорталидон – малотоксичный препарат. Крысы хорошо переносят ежедневное введение его по 1–2 г./кг. По сравнению с тиазидами и фуросемидом он значительно медленнее выделяется из организма (главным образом с желчью) и действует хотя и менее сильно, но более продолжительно. В клинике хлорталидон оказался наиболее эффективным при сердечной недостаточности (в том числе иногда при рефрактерности к тиазидам), гипертонической болезни, а также при токсикозах беременности и в детской практике. На высоте своего действия хлорталидон несколько снижает клубочковую фильтрацию, умеренно повышает калийурез, усиливает экскрецию аммиака, а также кальция и магния. Выраженность натрийуретического действия заметно снижается при низкой исходной фильтрации (Сидоренко Б.А. и др., 1974). По сравнению с тиазидами и фуросемидом действие хлорталидона более длительно и может проявляться в течение двух суток и более после однократного приема 0,2 г.
Клопамид повышает диурез и натрийурез у животных за счет главным образом угнетения реабсорбции в проксимальном отделе нефрона; почечный плазмоток и фильтрация не изменяются (Fluckiger еt аl., 1963). Согласно данным Ю.В. Наточина (1969), действие клопамида локализуется в дистальном отделе нефрона. По всей вероятности, действие его проявляется в обоих отделах. По сравнению с хлорталидоном он меньше влияет на калийурез, действует менее продолжительно, но несколько сильнее. Применяемые дозы примерно в 10 раз меньше (0,02–0,03 г.). Интересно, что на изолированной коже лягушки клопамид не оказывает влияния на транспорт натрия, тогда как при резорбтивном действии у этих животных наблюдается четкий натрийуретический эффект (Наточин Ю.В., 1972). Это указывает на то, что системы транспорта натрия в почках и коже лягушки не идентичны. Попутно напомним, что кожа лягушки слабо реагирует в отношении угнетения транспорта натрия и при введении фуросемида (Наточин Ю.В., Лаврова Е.А., 1974). Согласно исследованиям Г.А. Михайлова (1976), клопамид угнетает окислительный обмен в изолированных митохондриях крыс и их способность поглощать кальций.
Метолазон. В начале 60-х годов было проведено испытание сульфонамидного производного хинозолинона – хинетазон. Дальнейший синтез в этом направлении привел к появлению производного хинетазона с толиловым радикалом – метолазона. От своего предшественника он отличается более сильным и длительным действием. Первые же исследования, проведенные на собаках и людях клиренсным методом, показали, что метолазон усиливает натрийурез, не изменяя клубочковую фильтрацию. Он не нарушает концентрирование мочи, но снижает образование «осмотически свободной» воды, что указывает на угнетение транспорта натрия в «разводящем сегменте» (Michelis еt аl., 1970). Это действие, напоминающее действие тиазидов, было подтверждено в клинических исследованиях, причем метолазон угнетает реабсорбцию натрия и в проксимальном отделе. В пользу этого говорили, в частности, угнетение реабсорбции фосфатов (при неизменном уровне кальция в крови), а также данные исследований, проведенные на собаках с помощью метода микропункций. Показано, однако, что это действие, в отличие от большинства сульфонамидных диуретиков, не связано с ингибированием карбоангидразы. Возможно, в связи с этим метолазон обладает сравнительно незначительным калийуретическим действием, которое становится заметным только при очень высоком натрий-урезе, не проявляется при умеренном, а на фоне низкого натрийуреза экскреция калия может даже снижаться.
Метолазон обладает длительным действием. Эффект однократно введенной дозы может продолжаться до 2 дней и более, что объясняется прочной связью его с белками плазмы. У собак метолазон выделяется частично за счет канальцевой секреции. Снижение его секреции при введении пробенецида не влияет на диуретический эффект. К сожалению, пока еще нет данных о молекулярных механизмах действия метолазона.
Буметанид. По сравнению с другими сульфон-амидными диуретиками он имеет несколько необычное химическое строение. В формуле большинства тиазидов, а также фуросемида и только что рассмотренного метолазона в ортоположении к сульфамидной группе имеется атом хлора, тогда как у буметанида вместо него находится фенокси-группа. Присутствие свободной карбоксильной группы и замещенной аминогруппы напоминает строение фуросемида, что во многом сближает эти два диуретика по характеру и, возможно, механизму действия.
На собаках буметанид несколько превосходит по эффекту фуросемид. При этом экскреция хлора превышает натрийурез. При внутривенном введении подъем диуреза начинается сразу же и достигает максимума через 15–30 минут. При введении внутрь максимальный эффект развивается через 2 часа. Интересно, что у крыс действие буметанида оказалось значительна слабее, в связи с его быстрой инактивацией у этих животных. Клубочковая фильтрация у собак изменяется незначительно, а почечный кровоток снижается. При введении внутрь за 6 ч выделяется 30–60% диуретика (в зависимости от дозы), а при внутривенном введении период полувыведения составил у собак всего 9,1 минут.
Подробные клинико-фармакологические исследования показали, что буметанид вызывает сходный с фуросемидом эффект при соотношении доз 1:40. Действие его сохраняется в условиях ацидоза и алкалоза, а также при сниженной функции почек (фильтрация от 30 до 10 мл/мин). Уровень бикарбоната в плазме несколько повышается, что указывает на тенденцию к метаболическому алкалозу, одной из причин которого, возможно, является уменьшение внеклеточного объема при неизменном общем количестве бикарбоната. Буметанид, подобно фуросемиду, повышает экскрецию калия, особенно на фоне высокого уровня натрийуреза. При длительном введении (в течение 3 месяцев) встречается умеренная гиперурикемия, наблюдаемая при введении тиазидов, фуросемида и этакриновой кислоты, но в отличие от последних тенденция к гипергликемии при введении буметанида отсутствует.
Способность буметанида тормозить транспорт «осмотически свободной» воды и некоторые другие данные говорят о его угнетающем влиянии на реабсорбцию натрия в петле Генле. Это, как уже говорилось, лежит в основе действия и фуросемида. В связи с этим не удивительно, что при однократном введении обоих диуретиков в обычных дозах был получен эффект, равный тому, который возникает при введении одного из них в дозе, вдвое превышающей обычную, что указывает на возможное сходство в механизме действия этих препаратов. Буметанид угнетает также реабсорбцию натрия ив проксимальном отделе, в пользу чего говорит его способность повышать экскрецию натрия до 1/3 от фильтруемого заряда, а также усиливать выделение с мочой кальция и магния на высоте натрийуретического действия (Davies еt аl., 1974). Под влиянием буметанида повышается также экскреция фосфатов за счет угнетения сопряженного натрий-фосфатного транспорта в проксимальном отделе (Jayakumar, Puschett, 1977).
Наряду с влиянием на транспорт натрия в последнее время выяснилось, что буметанид, как и фуросемид, угнетает реабсорбцию хлора в толстом отделе восходящего колена петли Генле. Это показано в опытах на перфузируемых изолированных отрезках канальцев почек кроликов и крыс (Imai, 1977). Диуретики добавляли к перфузируемой жидкости. Буметанид оказывает более сильное и длительное тормозящее влияние на транспорт хлора по сравнению с фуросемидом.