Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) включает следующие элементы. Ренин – протеолитический фермент, секретируемый почками в кровь, отщепляет от фрагмента a2-глобулина плазмы короткий пептид из 10 аминокислот, так называемый ангиотензин I. Под действием превращающего фермента в легких неактивный ангиотензин I переходит в активную форму – ангиотензин II. Этот низкомолекулярный (8 аминокислот) пептид представляет собой физиологически высокоактивное вещество, обладающее множественными эффектами, среди которых наиболее значимыми являются стимуляция синтеза и секреции из клубочковой зоны коры надпочечников гормона альдостерона и мощное сосудосуживающее действие. Инактивация ангиотензина II с превращением его в ангиотензин III осуществляется системой ангиотензиназ плазмы крови. Выделяющийся из надпочечников альдостерон стимулирует в почечных канальцах реабсорбцию натрия и приводит к задержке этого иона в организме. Ключевым звеном цепи является секреция почкой ренина. Фермент выделен у животных и человека в очищенном виде. Ренин образуется в особых клетках стенки приносящей артериолы клубочка в так называемом юкстагломерулярном аппарате (ЮГА), непосредственно примыкающем к клубочку. Устройство этого аппарата таково, что ренинпродуцирующие клетки чувствительны как к перепадам кровяного давления в приносящей артериоле, так и к интенсивности транспорта натрия клетками дистального канальца при изменении концентрации натрия в канальцевой жидкости. К настоящему времени достаточно хорошо изучены пути биосинтеза ренина как у животных различных видов, так и у человека. Расшифрована структура генов, продуцирующих ренин. Методом генной инженерии некоторые из них синтезированы, в том числе и ген ренина человека. К нему получены клонированные антитела, которые уже используются для диагностических целей.
Регулируемыми параметрами в РААС служат объем и давление в различных внутрисосудистых компартментах. При этом последовательность событий можно представить следующим образом. При уменьшении объема циркулирующей крови независимо от причин этого ограничивается кровенаполнение системы почечной артерии и при этом уменьшается степень растяжения стенки приносящих артериол клубочка, в которых локализованы ренинпродуцирующие клетки. Снижение напряжения стенки стимулирует секрецию ренина. Уменьшение циркуляторного объема является стимулом также для коррекции кровяного давления с барорецепторных зон дуги аорты и зоны сонной артерии, что результируется в усилении активности центров симпатической нервной системы, в том числе повышается тонус симпатических волокон, иннервирующих ЮГА. Повышение активности ренина в крови приводит к усиленному образованию ангиотензина II, который, с одной стороны, увеличивает тонус сосудов и способствует повышению кровяного давления, а с другой стороны, стимулирует выделение надпочечниками в кровь альдостерона.
Альдостерон относится к группе кортикоидов, производных холестерина. Ангиотензин II контролирует в клубочковой зоне превращение холестерина в прегненолон, лимитирующий этап в цепи биосинтеза кортикостероидов. Альдостерон регулирует объем внеклеточной жидкости, избирательно влияя на транспорт натрия в почке и толстом кишечнике. Помимо этого он регулирует обмен калия и кислотно-основное равновесие, и интенсивность его секреции возрастает при повышении концентрации калия в крови и при смещении рН крови в кислую сторону. Принципиальная схема механизма действия альдостерона к настоящему времени достаточно хорошо изучена, хотя и остается еще много неясных событий. Проникая в клетку, стероид взаимодействует со специфическими цитозольными белками – рецепторами. Образующейся комплекс проникает в ядро и индуцирует синтез определенных мРНК, служащих матрицей для биосинтеза определенных белков. Одним из основных альдостерониндуцирующих белков в клетках почечных канальцев является Na-K-АТФаза, непосредственно обусловливающая транспорт натрия. Поскольку усиленная реабсорбция натрия сопровождается задержкой соответствующего количества воды, это приводит к восстановлению объема жидкости, циркулирующей в кровеносной системе и интерстициальном секторе.
В настоящее время показано, что помимо описанных выше механизмов секреция ренина регулируется (или модулируется) одновременно многими факторами: хеморецепторным механизмом плотного пятна, внеклеточной концентрацией многих органических и неорганических веществ, в том числе ионами калия, магния, комплексом гормонов и биологически активных веществ, таких, как вазопрессин, простагландин и т.д. Установлено, что значительную роль в регуляции ЮГА играет отрицательная обратная связь – угнетение секреции ренина образующимися в крови ангиотензинами I и II, что повышает стабильность и эффективность работы этой системы. Многие взаимосвязи остаются неясными, и в решении проблемы регуляции РААС возникает много вопросов. Однако общая направленность реакций такова, что снижение объема внеклеточных жидкостей тела при дефиците натрия, уменьшение объема циркулирующей крови или снижение кровяного давления (гипотония) вызывают усиление секреции ренина почками и активацию всей системы, стимулирующей реабсорбцию натрия.
Натрийуретические пептиды стимулируют в противоположность РААС выделение натрия почкой (натриурез) при увеличении циркуляторного объема. Поиски гуморального фактора, стимулирующего выделение натрия почкой (натриурез), начались более 30 лет назад, когда Де Варденер показал, что плазма человека или животного после внутривенного введения изотонического солевого раствора приобретает натрийуретические свойства, оказывает тормозящее действие на реабсорбцию натрия почкой. Эти свойства не могли быть объяснены изменением концентрации в крови альдостерона, ангиотензина, АДГ, катехоламинов и других веществ, влияющих на транспорт натрия в почке. Эксперименты с иммерсией, погружением человека в теплую воду до уровня шеи, позволили установить, что стимулом, который приводит к подавлению реабсорбции натрия, является усиленный приток крови к сердцу. В течение многих лет попытки идентифицировать вещество, ответственное за натрийуретический эффект, оставались безуспешными. Наконец, после открытия в 1981 году Де Болдом сильного натрийуретического, диуретического и гипотензивного эффекта в экстрактах из левого предсердия удалось выделить биологически активный предсердный пептид. Более того, за последние годы удалось расшифровать не только структуру предсердного натрийуретического пептида (ПНП) у разных видов животных и человека, но также структуру гена, кодирующего ПНП и пути его биосинтеза. Интерес к ПНП объясняется не только тем, что он является одним из факторов, регулирующих экскрецию натрия; оказалось, что этот пептид играет большую роль в регуляции сосудистого тонуса и нарушение его синтеза способствует развитию гипертонии.
ПНП синтезируется в мышечных клетках левого предсердия. У крысы и человека низкомолекулярные пептиды имеют идентичный состав из 28 аминокислот и различаются только одной аминокислотой. Основным стимулом освобождения ПНП считается увеличение объема крови и соответственно давления в левом предсердии.
Эффекты ПНП в организме включают:
- увеличение экскреции натрия почкой вследствие увеличения скорости фильтрации в клубочках из-за расширения приносящей артериолы и усиления почечного кровотока;
- снижение тонуса гладких мышц артериальных сосудов и соответственно их расширение;
- уменьшение внутрисосудистого объема вследствие увеличения проницаемости капилляров;
- торможение секреции ренина почками и альдостерона надпочечниками.
В последние годы стало очевидным, что натрийуретические пептиды вырабатываются не только в сердце, но и других органах, например в определенных зонах мозга. Мозговые натрийуретические пептиды являются аналогами ПНП, но частично отличаются аминокислотной последовательностью. В почке также вырабатывается пептид уродилатин, который содержит в N-конце на четыре аминокислоты больше, чем ПНП. Этот пептид способен оказать непосредственное тормозящее влияние на транспорт натрия в почечных канальцах и вызывает выраженный натрийуретический эффект.
Несмотря на явную способность ПНП усиливать почечную экскрецию натрия и жидкости в ответ на увеличение центрального объема крови, его физиологическое значение и механизм действия еще не поняты полностью. По-видимому, в системе регуляции кровообращения и водно-солевого обмена доминирующую роль играет РААС, а ПНП играет роль модулятора, основная функция которого – привести активность системы, обеспечивающей баланс натрия, в соответствие с потребностями кровообращения.
Клинические аспекты нарушения водно-солевого баланса
Нарушения водно-солевого обмена проявляются накоплением жидкости в организме, появлением отеков или дефицитом жидкости, понижением или повышением осмотического давления крови, нарушением электролитного баланса, т.е. уменьшением или увеличением концентрации отдельных ионов (гипокалиемией и гиперкалиемией, гипокальциемией и гиперкальциемией и др.), изменением кислотно-щелочного состояния – ацидозом или алкалозом. Знание патологических состояний, при которых меняется ионный состав плазмы крови или концентрация в ней отдельных ионов, важно для дифференциальной диагностики различных заболеваний.
Дефицит воды и ионов электролитов, в основном ионов Na+, К+ и Cl-, возникает при потере организмом жидкостей, содержащих электролиты. Отрицательный баланс натрия развивается при его выведении, превышающем поступление, в течение длительного времени. Потеря натрия, приводящая к патологии, может быть экстраренальной и ренальной. Экстраренальная потеря натрия происходит главным образом через желудочно-кишечный тракт при неукротимой рвоте, профузных поносах, кишечной непроходимости, панкреатите, перитоните и через кожу при повышенном потоотделении (при высокой температуре воздуха, лихорадке и др.), ожогах, муковисцидозе, массивной кровопотере.