Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные до конца не вскрывают механизмы компенсации АВ0-отсева. Эти данные также не проливают света на биологическую роль репродуктивных потерь в АВ0-несовместимых браках. Некоторые исследователи отмечают, что «для АВ0- и Rh-несовместимости положение еще хуже, поскольку в обеих системах отбор направлен против гетерозигот, и, таким образом, они совершенно неустойчивы». Однако эта крайняя точка зрения не разделяется многими исследователями и противоречит нашим данным о существовании внутриутробного отбора в пользу гетерозигот.
Гипотеза 3
Напомним, что АВ0-локус, по-видимому, репрессируется лишь на сравнительно короткий период эмбриогенеза или вообще не репрессируется. Таким образом, необходимо учесть, что принципиально возможно устранение иммунных взаимодействий между матерью и плодом за счет репрессии АВ0-локуса в эмбриогенезе. Данные по биохимии и генетике АВ0-системы свидетельствуют о существовании нескольких путей подавления биосинтеза А- и В- группоспецифических веществ, причем описано несколько рецессивных локусов, контролирующих на различных этапах подавления биосинтеза антигенов А, В или Н(0). Однако ни один из таких рецессивных аллелей не получил достаточного распространения ни в одной из обследованных популяций. Кроме того, АВ0-локус практически функционирует в течение всего онтогенеза. Следовательно, потенциальные возможности регуляции локуса системы АВ0 в раннем онтогенезе не реализуются, и поэтому можно думать об определенном участии АВ0-антигенов в нормальном эмбриогенезе человека.
Однако, поскольку при 10…35 % беременностей выявлены несовместимость матери и плода по системе АВ0, то должен существовать эффективный барьер, препятствующий иммунному конфликту. Действительно, в настоящее время доказано, что между матерью и плодом имеется морфофункциональный барьер, в известной степени предотвращающий иммунные конфликты. Этот барьер создается за счет функционирования различных звеньев — от структурных до динамических, – возникающих при взаимодействии иммунных систем, например Rh и АВ0. Но такой барьер полностью не препятствует возникновению иммунологических реакций со стороны материнского организма ни при нормально протекающей беременности, ни при ее осложнениях. Итак, даже при неполностью эффективном барьере не происходит отбор генов, подавляющих биосинтез группоспецифических веществ в раннем онтогенезе. Это еще раз свидетельствует о самостоятельной роли группоспецифических веществ во внутриутробном развитии и, следовательно, противоречит предположению о пассивной связи этих соединений с постнатальным полиморфизмом.
Исследователи, изучавшие антигены у эмбрионов и новорожденных, установили, что эти антигены присутствуют на ранних эмбриональных стадиях, затем исчезают и могут быть вновь идентифицированы при наступлении эритропоэза. Таким образом, АВ0-антигены имеют определенное значение в развитии клеточного метаболизма в течение одного или более критических периодов развития эмбриона и новорожденного. Некоторые авторы полагают, что вредное воздействие АВ0-несовместимости проявляется в течение ограниченного числа критических периодов (гаметический, эмбриональный и ранний фетальный). Принципиально трудно возражать против гаметической селекции в АВ0-несовместимых браках, однако нельзя и переоценивать этого типа отбора. Так, преобладание АВ0-несовместимого потомства служит еще одним аргументом против мнения о заметном вкладе гаметической селекции в отсев.
Вероятно, гибель зародышей совпадает с критическими периодами, приходящимися на имплантацию бластоцисты (на 4…6-й неделе развития) и период, предшествующий особенно быстрому росту зачатка плаценты. Начиная с 4…6-й недели беременности и кончая, примерно, 15…17-й неделей, действие АВ0-несовместимости на плод проявляется в учащении самопроизвольных выкидышей. Когда плацента формируется и начинает функционировать как орган, т. е. примерно с 14…15-й недели развития, гибель эмбрионов и последующие выкидыши, ассоциирующиеся с АВ0-несовместимостью, не наблюдаются вплоть до перинатального периода.
Эффект несовместимости в перинатальный период связан, вероятно, с повышением проницаемости плаценты для антител, что наблюдается незадолго до родов. Физиологический характер подобного явления не вызывает сомнений, поскольку при этом обеспечивается пассивная иммунизация плода материнскими антителами. Но вместе с антителами, направленными против инфекций и неспецифических гуморальных факторов иммунитета, в организм плода также проникают анти-А- и анти-В-антитела, которые при несовместимости вызывают патологические процессы у новорожденных, в частности эритробластоз. Летальные формы АВ0-несовместимости крайне редки, хотя легкие формы несовместимости могут быть выявлены у 7,1% новорожденных. Как подчеркивает Ж. Доссе (1959), незначительные последствия несовместимости по системе АВ0 наблюдаются в 2—3 раза чаще, чем по другим системам. АВ0-несовместимость также является частой причиной изменения функционального состояния новорожденных. Редкость тяжелых форм осложнений при АВ0-несовместимости объясняется существованием эффективных защитных механизмов, направленных против иммунологического конфликта в перинатальном периоде. Одним из таких механизмов является низкая антигенная активность А- и В-субстанций в эритроцитах плода и новорожденного, т. е. частичная репрессия локусов А и В, которая но каким-то причинам не происходит на ранних этапах эмбриогенеза. Таким образом, отсев потомства при АВ0-несовместимых браках различается по механизмам в зависимости от периодов внутриутробного развития.
Данные о преобладании несовместимого потомства вносят новый аспект в проблему внутриутробного отсева. Благодаря преобладанию то несовместимого, то совместимого потомства направления отбора еще в период утробного развития могут быть сбалансированы. Естественно, что динамическая компенсация имеет преимуществ тем больше, чем на более ранних стадиях развития она происходит. Поэтому пренатальное поддержание полиморфизма генов групп крови должно иметь большое биологическое значение. По аналогии с постнатальным периодом не исключено, что в основе преобладания несовместимого потомства у молодых первобеременных женщин лежит гетерозис по АВ0-локусу. При последующих беременностях происходит иммунизация материнского организма, и логично предположить, что «повреждение» зародыша материнскими анти-А- и анти-В-антителами может превысить эффект гетерозиготности. Тогда проявляется классический феномен внутриутробного отсева несовместимого потомства. Таким образом, учитывая смену направлений отсева, поставленный выше вопрос об имманентности утробного отбора по отношению к полиморфизму генов групп крови в известной мере теряет свой смысл. Данные по биохимической генетике системы АВ0 также говорят не в пользу этой гипотезы. Следовательно, сравнительно высокая эмбриональная смертность при АВ0-несовместимых браках не может рассматриваться только как дань адаптивности постнатальному полиморфизму.
С позиций эволюционной генетики также представляется маловероятным, что полиморфизм групп крови пассивно связан с нормальным эмбриогенезом. Система АВ0 или близкие к ней системы найдены у многих приматов, в том числе и среди человекообразных обезьян, что свидетельствует о вероятном существовании подобной системы и среди прямых предков человека. В этом аспекте представляется неправдоподобным существование пренатального иммунологического груза «в чистом виде» в филогенезе рода Homo на протяжении нескольких миллионов лет. Следовательно, логично предположить, что иммунологические механизмы, связанные с функционированием АВ0-локуса вовлекаются в процессы нормального эмбриогенеза. В связи с этим интересна гипотеза, согласно которой несовместимость между матерью и плодом является необходимым условием развития нормальной беременности. По аналогии с некоторыми явлениями трансплантационного иммунитета автор предположил, что пролиферативные процессы при образовании плаценты обусловлены несовместимостью между матерью и зародышем, и антигенное сходство при прочих равных условиях ведет к снижению массы плаценты и плода. При клинических исследованиях, посвященных изучению влияния АВ0-несовместимости на массу плаценты не получены однозначные результаты. Однако рассматриваемая гипотеза нашла подтверждение в экспериментальных работах, в которых показано, что при антигенной несовместимости имеется достоверное физиологическое увеличение массы плаценты. Также оказалось, что при иммунизации самки антигенами самца массы плаценты и плода увеличиваются, при этом также повышается вероятность успешных имплантаций.
Отечественные исследователи, проводя межлинейную пересадку бластоцист у мышей, выявили, что увеличение массы и жизнеспособности гибридных эмбрионов обусловлено не гетерозиготностью как таковой, а их большой антигенной несхожестью с организмом самки. Однако снижение массы плаценты и плода при приобретении организмом самки толерантности к антигенам самца может быть связано не только с отсутствием иммунологического распознавания, но и с явлением трансплантационной депрессии. Последним можно объяснить противоречивость клинических данных о влиянии несовместимости на массу плаценты.
Гибель совместимого потомства при АВ0-несовместимых браках позволяет предположить, что гетерозис по АВ0-локусу основан на механизмах иммунного взаимодействия между матерью и плодом. Правда, механизмы гетерозиса могут быть множественными даже в отношении одного локуса, и поэтому вряд ли целесообразно настаивать на исключительности иммунного механизма. Действительно, локализация АВ0-субстанций в клеточных мембранах подавляющего большинства тканей свидетельствует об участии этих веществ в функциональной организации клетки и, следовательно, позволяет предполагать о других путях реализации гетерозиса по АВ0-локусу в эмбриогенезе. Вместе с тем иммунобиологический механизм гетерозиса лучше согласуется с представлениями об эмбриональном гомеостазе, поскольку другие эффекты гетерозиса обычно выявляются в экстремальных условиях.