Патогенез. Причина и патогенез многих неврологических проявлений рака неизвестна. Различные симптомы объясняютяс различными механизмами. В 1888 году Оппенгейм предположил, что опухоли могут выделять нейротоксические вещества. Сейчас не известно паранеопластического синдрома с этим механизмом. Нервная система может вторично поражаться из-за выделяемых опухолью горомнов (АКТГ, паратгормон) и цитокинов (ФНО и ИЛ).
Паранеопластический синдром может быть вследствие оппортунистической инфекции. Прогрессирующий мультифокальный энцефалит в рамках паранеопластического синдрома вызывается JC-вирусом. У 12,5% пациентов в паранеопластическим неврологическим синдромом (включая паранеопластическую дегенерацию мозжечка и лимбический энцефалит) определяют 14-3-3 протеин в СМЖ, появляемый при болезни Кретцфельда-Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease). Сейчас пока не ясно, какую роль играет протеин 14-3-3 в развитии паранеопластического синдрома и ведутся исследования.
Другой возможные механизм - это поглощение опухолевыми клетками биохимических веществ. Например, при больших метастатических карциноидных опухолях развивается энцефалопатия вследствие поглощения опухолью триптофана и ниацина. Однако больше неизвестно опухолей, которые бы приводили к этому синдрому через этот механизм. К тому же непонятно, как опухоли маленьких размеров могут поглотить много веществ, до такой степени, чтобы развилась их недостаточность.
Много синдромов возникает по Т-клеточному механизму. Исследование ЦНС пациентов с паранеопластическим синдромом показывает интенсивность воспалительного инфильтрата (включая Т-клетки). Большинство неврологических паранеопластических синдромом развивается по аутоиммунному механизму. Некоторые опухоли продуцирую антигены, которые в норме продуцируются только в ЦНС. Иммунная система реагирует на эти антигены и поражает нервную систему. Подострая мозжечковая дегенерация, оптический неврит, опсоклонус-миоклонус, подострая сенсорная нейропатия, миастения гравис, миастенический синдром Ламбера-Итона связаны с продукцией аутоантител. Хорошо описан синдром Ламбера-Итона, когда при миелоклеточном раке лёгкого вырабатываются аутоантитела против потенциал-зависимых кальциевых каналов.
Диагностика. Поскольку в большинстве случаев неврологический паранеопластический синдром развивается до того, когда становится известно, что у больного рак, диагностика очень трудна. Может быть два варианта:
1). Известно, что у человека имеется рак, и тогда вопрос состоит в том, является ли неврологические симптомы проявлением метастаза или отдалёнными эффетками опухоли.
2). Не известно, что у больного рак и надо решать вопрос, это связано с раком или нет.
В первом случае в большинстве случаев неврологическая симптоматика обусловлена метастатическим поражением. Неврологические симптомы, которые могут вызвать трудности при постановке диагноза, это деменция, дисфункция мозжечка, слабость конечностей. Деменция - один из хорошо описанных отдалённых эффектов рака на НС. Однако, похожие симптомы могут быть у пациентов с множественными метастазами головного мозга, лептоменингеальным поражением, при нейродегенеративных нарушениях (болзень Альцгеймера), у пожилых пациентов с низкими резервами мозга и системными нарушениями метаболизма. Метастазы головного мозга обычно заметны на ЯМР и КТ. При болезни Альцгеймера - гидроцефалия на нейроснимках и нарушения в СМЖ. У пациентов с лимфомами следует учитывать инфекции ЦНС, такие как токосплазмоз, грибковый менингит, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию.
При мозжечковой дисфункции сперва следует подумать о метастазе, а потом об отдалённых эффектах опухоли. Характеризуется билатеральным нарушением выполнения коленно-пяточной и пальце-носовой проб, дизартрией. Нистагма обычно нет. Также характерна деменция. Метастатическое поражение мозжечка характеризуется нарушением походки. Речь и верхние конечности в норме. Появляется односторонняя атаксия без тяжёлой дизартрии (гемисферальное поражение). МРТ и КТ уточняют диагноз.
Большие трудности в диагностике имеются у больных со слабостью конечностей, отсутствием рефлексов, с/без дисфункцией МП и кишечника. Врач может подозревать паранеопластическую периферическую нейропатию, но более вероятней - это вовлечение в процесс cauda equina лептоменингеальной опухолью. Диагноз устанавливается по исследованию СМЖ, КТ и ЯМР.
Многие неврологические паранеопластические синдром - такие как сенсомоторная периферическая нейропатия, деменция, острая поперечная миелопатия - случаются почти с такой же частотой, что и в обычной популяции. И обычно поиски опухоли у таких больных оказываются неплодотворными. Однако некоторые неврологические симптомы встречаются с очень большой частотой у раковых больных. Это дерматомиозит в среднем и пожилом возрасте, подострая мозжечковая дегенерация, подострая сенсорная нейропатия, подострая моторная нейропатия. У таких пациентов следует тщательно искать опухоль.
Аутоантитела.
У некоторых пациентов с неврологическим паранеопластическим синдромом определяют различные аутоантитела. Некоторые из них связаны с определённым синдромом (например, антитела к потенциал-зависимым Са-каналам при синдроме Ламбера-Итона), некоторые - с различными синдромами. Например, анти-Hu антитела обнаруживаются при паранеопластическом энцефалите, сенсорной нейропатии, мозжечковой дегенерации, опсоклонусе-миоклонусе. Обнаружение аутоантител анти-Yo с 90%-вероятностью доказывает на рак груди или гинекологический рак. Однако, аутоантитела не обязательны для паранеопластического синдрома. С другой стороны, присутствие аутоантител не всегда указывает на то, что имеется паранеопластический синдром.
Лечение.
Лечение неврологических паранеопластических синдромом в основном неэффективно. Исключение лишь составляет синдром Ламбера-Итона (при котором эффективен плазмаферез и 3,4-диаминопиридин) и опсоклонус-миоклонус, которые хорошо поддаётся терапии ГКС. Имеются заявления об успешном применении протеина А иммуноадсорбции. Также при синдроме Ламбера-Итона и опсоклонус-миоклонус эффективно лечение опухоли.
Основная причина неэффективности лечения - это быстрое начало синдрома и обычно к тому времени, как поставят диагноз, происходят необратимые изменения. Иммуносупрессивная терапия у таких больных может приводить к опухолевому росту и увеличивает смертность.
Энцефаломиелит
Энцефаломиелит морфологически характеризуется воспалительной реакцией, периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией, накоплением лимфоцитов в мозге. Проявления могут быть самыми различными в зависимости от локализации поражения. Например, при вовлечении в процесс спинного мозга может быть поперечный миелит или моторная нейропатия, при поражении симпатической НС - ортостатическая гипертензия. Остаётся неизвестно, почему у разных людей поражаются различные отделы ЦНС. Лечения не разработано и нарушения приводят к тяжёлой слабости.
Мозжечковая дегенерация
Клинически характеризуется мозжечковыми симптомами - атаксией, дизартрией, дисфагией и патогенетически - поражением клеток Пуркинье мозежчка. Это самый распространённый неврологический паранеопластический синдром. Он встречается у 1% раковых больных. Обычно возникает при мелкоклеточном раке лёгкого, раке яичника, лимфомах (особенно ходжкинских), раке груди.
В большинстве случаев неврологическая симптоматика предшествует обнаружению опухоли в течение месяцев и лет. Начало обычно резкое, с симметричной атаксией рук и ног, прогрессирующее от нескольких недель до нескольких месяцев. Обычно имеется дизартрия и иногда нистагм. Серопозитивные пациенты "прогрессируют" быстрее. Обычно характерна лёгкая или средняя деменция. МРТ и КТ не определяют каких-либо нарушений, лишь на последних стадиях - лёгкую атрофию мозжечка. СМЖ может быть нормальна, но обычно в ней обнаруживают плеоцитоз и повышенный белок. В СМЖ часто повышается Ig G и присутствуют олигоклональные вещества.
С мозжечковой дегенерацией связано несколько аутоантител. Титр их выше в СМЖ, чем в крови, что указывет на их продукцию в ЦНС. Наиболее часто находят аутоантитела анти-Yo (поликлональные антитела класса Ig G к клеткам Пуркинье). Обычно их находят у женцин с сопутствующим раком груди, яичника, женских половых органов.
Другие пациенты не имеют аутоантитела анти-Yo, но имеют другие - антинейрональные нуклеарные аутоантитела типа 1 (анти-Hu) и анти-Ri антитела. Анти-Hu также связано с паранеопластическим энцефаломиелитом и сенсорной нейропатией. При болезни Ходжкина и некоторых других опухолях никаких специфических антител не обнаруживают.
В редких случаях возможна ремиссия, в основном у пациентов с болезнью Ходжкина и при отсутствии антител к клеткам Пуркинье.
Лимбический энцефалит
Паранеопластический лимбический энцефаломиелит - редкое осложнение рака яичка, мелкоклеточного рака лёгкого и некоторых других новообразований. Также может встречаться при отсутствии рака. Патоморфологически синдром характеризуется гибелью нейронов в amygdala, гипокампе и коре. Обычно имеется глиоз, инфильтрация кровеносных сосудов лимфоцитами, микроглиальные узелки. Клиника проявляется в подостром развитии расстройства личности и нарушении кратковременной памяти. Реже могут быть судороги, галлюцинации, дехориентация. У пациентов с лимбическим энцефалитом и тестикулярном раке находят аутоантитела анти-Та. Эффективного лечения нет. Было опубликовано, что лечение опухоли приводит к улучшению.
Паранеопластический опсоклонус-миоклонус
Опсоклонус - прерывистая нестабильность глазных яблок, характеризуется высокоамплитудным, автономным, хаотическим, содружественным движением глаз. Часто сочетается с местным миоклонусом и атаксией. Опсоклонус рассматривается в двух аспектах. У детей может быть опсоклонус вследствие вирусной инфекции, которая поражает мозг. Реже опсоклонус (с или без миоклонуса) развивается в рамках паранеопластического синдрома. У детей опсоклонус обычно появляется при нейробластоме и встречается у 2% детей с этой опухолью. Примерно 50% с опсоклонусом имеют нейробластому. Паранеопластический опсоклонус-миоклонус у детей отвечает на кортикостероидныю терапию. Однако в некоторых исследованиях остаточные неврологические явления наблюдадись в 69% случаев.