В другом исследовании [23] отмечено меньшее число побочных эффектов, большая эффективность бисопролола по сравнению с нифедипином и равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином. Было показано, что добавление указанных антагонистов кальция к бисопрололу не имеет существенных преимуществ при лечении пациентов со стабильной стенокардией.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность бисопролола была продемонстрирована в исследовании MIRSA [24], в котором препарат уменьшал суммарную ишемию при физической нагрузке и улучшал прогноз больных ИБС.
Неблагоприятные эффекты БАБ связаны с блокадой β2–рецепторов, расположенных в бронхолегочной системе. Необходимость контроля за назначением β–блокаторов и встречающиеся побочные эффекты (брадикардия, гипотония, бронхоспазм, усиление признаков сердечной недостаточности, блокады сердца, синдром слабости синусового узла, чувство усталости, бессонница) приводят к тому, что врачи не всегда используют этот ценный класс препаратов. Однако у селективных БАБ эти явления отмечаются значительно реже.
Основными врачебными ошибками при назначении БАБ больным ИБС являются: использование малых доз препаратов, назначение их реже, чем нужно, и отмена препаратов при возникновении ЧСС в покое менее 60 ударов/мин. Следует также иметь в виду возможность развития синдрома отмены, поэтому БАБ необходимо отменять постепенно.
Таким образом, БАБ считаются обязательным компонентом терапии всех форм ИБС с учетом их эффективности у больных, перенесших ИМ. Было продемонстрировано 25–процентное снижение повторных ИМ и смертности у больных ИБС на фоне применения БАБ. Препараты этой группы являются средствами первого выбора для лечения больных со стенокардией напряжения, особенно у больных, перенесших ИМ, так как они приводят к доказанному уменьшению смертности и частоты повторного ИМ.
Бисопролол в сравнении с атенололом и метопрололом обладает более выраженной кардиоселективностью (в терапевтических дозах блокирует только β1– адренорецепторы) и большей продолжительностью действия. Его применяют у больных ИБС 1 раз/сут. в зависимости от функционального класса (ФК) стенокардии в дозе 2, 5–20 мг. Если монотерапия БАБ оказывается недостаточной, то к лечению добавляют либо длительно действующие нитраты, либо современные антагонисты кальция из группы дигидропиридинов, либо никорандил (активатор калиевых каналов), либо ивабрадин (ингибитор If–каналов клеток синусового узла, селективно урежающий синусовый ритм) [11].
Комбинация ивабрадина (5–7, 5 мг 2 раза/сут.) с низкими дозами бисопролола (5 мг/сут.) у больных стабильной стенокардией напряжения оказывала дополнительный антиангинальный и антиишемический эффект (превосходящий эффект монотерапии бисопрололом в дозе 10 мг/сут.) и улучшала хронотропный резерв [25].
Контроль за состоянием пациентов, принимающих бисопролол, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем 1 раз в 3–4 мес.), проведение ЭКГ, определение глюкозы крови у больных с сопутствующим СД (1 раз в 4–5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4–5 мес.). При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин.) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг.
Артериальная гипертония. Гипотензивное действие бисопролола связано с уменьшением минутного объема крови, ЧСС, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин–ангиотензиновой системы (РАС), что имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина, восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС (воздействие на сосудодвигательные центры). При АГ эффект наступает через 2–5 дней, стабильное действие – через 1–2 мес. Таким образом, действие препарата основано на снижении сердечного выброса, уменьшении ЧСС, снижении секреции и концентрации ренина в плазме, угнетении воздействий на сосудодвигательные центры. Лечение бисопрололом не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Если необходимо прекратить лечение, то дозировку препарата следует снижать постепенно.
Эффективность бисопролола при АГ была продемонстрирована в ряде клинических исследований [19, 26, 27]. У больных с мягкой и умеренной АГ при приеме 1 раз/сут. бисопролол снижает АД на 15–20%. В исследованиях с проведением повторных мониторирований АД в стационаре в условиях стандартного двигательного режима, избранного для каждого больного, бисопролол в дозе 10 мг 1 раз/сут. оказывал наиболее «плавный» антигипертензивный эффект в течение суток по сравнению с эффектами метопролола или пропранолола, которые назначали 2 раза/сут. [26]. Что касается динамики диастолического АД (ДАД), то отношение конечного эффекта к пиковому составило для бисопролола 91, 2%. Считается, что минимальное значение этого показателя для обеспечения «плавного» антигипертензивного эффекта в течение суток составляет 50%.
Эффективные суточные дозы препарата для лечения больных АГ I–II степени составляли от 5 до 10 мг, хотя в некоторых исследованиях использовались дозы и 20 мг, что позволило достичь целевого ДАД менее 90 мм рт. ст. у 60–88% пациентов. Было показано, что длительность гипотензивного эффекта бисопролола составляет не менее 24 ч. При сравнении бисопролола с такими БАБ, как атенолол и метопролол, оказалось, что он не уступает последним по влиянию на уровень АД.
В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [28] у 87 пациентов с АГ было показано, что бисопролол (n=44) в дозе 10 мг/сут. сопоставим с метопрололом (n= 43) в дозе 100 мг/сут. по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД (САД) и ЧСС при физической нагрузке. Через 24 ч после последнего приема бисопролола САД при нагрузке в 100 Вт оставалось сниженным до 86% от максимального 3–часового эффекта препарата, а в группе метопролола – лишь до 63% (р=0, 02)). Таким образом, бисопролол при 4–недельном лечении АГ оказался эффективнее метопролола, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией.
В рандомизированном двойном слепом исследовании BIMS [29] сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола. В нем приняли участие 104 пациента с исходным уровнем ДАД 100–120 мм рт.ст. Через 8 нед. терапии в группе бисопролола отмечалось более выраженное снижение АД (р<0, 05). Целевого уровня ДАД (< 95 мм рт. ст.) удалось достичь в группе бисопролола (максимальная доза – 20 мг) у 68% больных, а в группе атенололола (максимальная доза – 100 мг) – у 56%.
Антигипертензивное действие бисопролола не уступает таковому у антагонистов кальция (нифедипина) и ингибиторов АПФ (эналаприла). В сравнительном 6–месячном рандомизированном исследовании бисопролол в дозе 10–20 мг/сут. вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) на 11%, что было сопоставимо с эффектом эналаприла в дозе 20–40 мг/сут. [30].
В одном из исследований [31] изучали эффективность комбинированного применения бисопролола и гидрохлоротиазида (ГХТ) у 512 больных с мягкой и умеренной АГ, при этом каждый препарат назначали в различных дозах (бисопролол – от 2, 5 до 20 мг, ГХТ – от 6, 25 до 25 мг). Было показано, что комбинированное назначение этих препаратов в минимальных дозах хорошо переносится больными, при этом наблюдается снижение ДАД до 90 мм рт. ст. и ниже у 61% больных.
Длительное применение бисопролола у больных АГ может вызывать обратное развитие гипертрофии ЛЖ. Поскольку медикаментозное лечение должно проводиться регулярно и длительно, лекарственные препараты, назначаемые с этой целью, должны быть удобными в применении и хорошо переноситься больными [17, 32, 33].
При лечении АГ основные ограничения при использовании БАБ связаны с опасением развития негативных метаболических эффектов (увеличение инсулинорезистентности, проатерогенные сдвиги в липидном спектре крови) и ухудшением течения сопутствующих ХОБЛ либо заболеваний периферических артерий.
Оригинальный препарат бисопролол фумарат широко представлен на отечественном фармацевтическом рынке и хорошо зарекомендовал себя в современной терапии больных с ССЗ. В последнее время бисопролол стал производиться рядом фармацевтических компаний в виде препаратов–дженериков, использование которых позволяет существенно снизить затраты на лечение. Благодаря более низкой стоимости дженерики доступны большему числу пациентов.
Одной из таких форм бисопролола является препарат Бидоп (Bidop), выпускаемый компанией «Гедеон Рихтер» в соответствии с требованиями стандарта GMP. Бидоп, как и оригинальный бисопросол, применяется при ИБС и АГ в дозах 5 и 10 мг.
Бидоп показал полную биологическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Высокая эффективность, экономическая доступность и безопасность Бидопа открывают новые возможности применения БАБ в реальной клинической практике.
Бисопролол в терапевтических дозах у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом или бронхиальной астмой не вызывал клинически значимых изменений функции внешнего дыхания (практически не влиял на сопротивление воздушных путей), что отличает его от менее селективного БАБ атенолола [34]. Вероятность развития бронхообструкции у больных с хроническими заболеваниями легких тем меньше, чем выше селективность применяемого БАБ и чем меньше используемая доза.
Нарушения ритма сердца. В Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова провели работу по сравнению эффективности бисопролола и амиодарона в лечении желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) у пациентов с метаболическим синдромом (МС) [35]. 52 больных с МС, страдавших симптоматической ЖЭ, в качестве антиаритмического препарата использовали амиодарон 200 мг 1 раз/сут. 5 дней в неделю; 55 больных принимали бисопролол по 10 мг ежедневно вечером. Эффективность оценивали с помощью суточного мониторирования ЭКГ спустя 1, 3, 6, 9 и 12 мес. По окончании наблюдения было выявлено существенное преимущество бисопролола по сравнению с амиодароном: 50% больных, леченных эффективно, против 17, 3% (р=0, 02). Прекратили прием препаратов из–за потери эффекта соответственно 20% больных против 46, 1% (р=0, 004). Количество больных, отказавшихся от терапии из–за побочного действия, в обеих группах оказалось сравнимым.