Роль пептидов в функционировании нервной системы (стр. 2 из 7)

Эта посылка получила развитие в теории Г.Унгара, в 1965 г. сформулировавшего принцип: “Один пептид — одно поведение”. На первом этапе автор гипотезы будто бы получил весомые доказательства. Опыты с переносом закрепленного навыка от “обученных” крыс “необученным” посредством инъекции смеси пептидов произвели сенсацию. Более того, Унгар описал структуру пептидов, названных скотофобином и амелитином. В дальнейшем активный поиск веществ, ответственных за проявления страха, тревоги, устойчивости к стрессу, и радости оказался привлекательным... Однако в перечне пептидов, открытых и исследованных в последние 40 лет, нет веществ, “описанных” Унгаром. О скотофобине и амелитине к настоящему времени, по сути, забыто.

Пептиды синтезируются в нервных и железистых клетках, а также в эндотелии — особой моноклеточной ткани, выстилающей кровеносное русло. Кроме того, пептиды образуются в крови или выбрасываются в кровоток различными тканями. Вот почему исходное понятие “нейропептиды” оказывается как бы размытым: они (по крайней мере основная часть) синтезируются во всех точках организма и “работают” также везде — в мозге, в почках, в легких, в репродуктивных органах, в сердце... Например, вазоинтестинальный пептид (обнаруженный в кишечном тракте, но еще влияющий на тонус кровеносных сосудов, а также связанный с возрастными заболеваниями мозга) синтезируется и в нервной ткани, а давно известный пептидный гормон окситоцин имеет отношение не только к родовой деятельности, но и к регуляции памяти. Кроме того, пептиды могут транспортироваться: образующийся в гипоталамической области мозга аргинин-вазопрессин переносится по ходу нервного волокна в гипофиз, откуда попадает в кровь (целиком или в виде фрагментов). Циркулируя с током крови, пептиды становятся регуляторами по принципу “ВСЕМ-ВСЕМ-ВСЕМ” — доступными тому органу, который готов воспринять этот сигнал.

Теории “специального” пептида, о чем речь шла выше, противостоит идеология АНСАМБЛЯ регуляторных пептидов. Системы пептидов связаны биохимической “родословной” (структурой, биосинтезом, ферментами), сопряжены в функциональном отношении (“подстраховкой”, кооперацией, ограничением функции), наконец, они осуществляют обратную связь после реализации физиологического акта — передают сигнал генному аппарату клетки для стимуляции синтеза новых молекул...

Биохимическая цепочка биогенеза нейропептида завершается его взаимодействием со “своим” рецептором на основе химического закона “узнавания”. С этого момента процесс обретает новое качество — он превращается в результат. Обнаружение специфических для определенного нейропептида рецепторов в какой-либо клетке, ткани, органе означает его причастность к регуляции исследуемого процесса. Рецепторы обнаружены почти для всех физиологически значимых пептидов. Более того, для многих из них установлены подтипы рецепторов, специфичных для различных клеток и для определенных химических вариаций пептида. Типична, например, ситуация, когда фрагмент большой молекулы пептида, образовавшегося в результате ее ферментативного расщепления, становится антагонистом “своего же” рецептора.

Знаменательна история открытия опиоидных (морфиноподобных) нейропептидов. В 1972 г. шотландские фармакологи Костерлиц, Хьюз, Голдштейн и Снайдер обнаружили в нервной ткани рецепторы, лигандные (т.е. предпочтительно связывающиеся) для морфина — вещества, которое не синтезируется в клетках животных. Но это открытие означало: если есть воспринимающая субстанция — рецептор, в организме должен быть и его “контрагент” — вещество, специфически связывающееся с этим рецептором. Так были открыты энкефалины и эндорфины — первые эндогенные опиоидоподобные нейропептиды. Обнаружение специфичных рецепторов означает возможность фармакологического воздействия на физиологическую функцию с помощью веществ, имитирующих структуру пептида, которые будут действовать как антагонисты рецепторов или агонисты-усилители физиологического эффекта. Способ управления физиологической функцией, а значит возможность воздействия на патологические процессы с помощью таких препаратов представляет огромный интерес для современной фарминдустрии, где исследовательские, медицинские и финансовые интересы связаны короткой “упряжкой”.

Классификация

В категорию НП включают обычно малые и средние по размеру пептиды — от 2 до 50-60 аминокислотных остатков. Более крупные пептиды, в число которых входит ряд гормонов, некоторые факторы роста клеток и ряд других факторов, содержат, как правило, свыше 100 а.о., и их относят обычно к категории регуляторных белков. Большинство НП представляет собой линейные пептиды. С-концевые аминокислоты в них нередко амидированы, N-концевые остатки глутаминовой кислоты часто представлены в виде пироглутамата. Другие модификации аминокислотных остатков встречаются редко.

Многие из НП выполняют функциинейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса, подобно классическим нейромедиаторам непептидной природы. При этом они, как правило, "сотрудничают" с непептидными медиаторами. В одном и том же нервном окончании локализованы определенные комбинации непептидного нейромедиатора с одним, двумя, а иногда и тремя НП. В зависимости от частоты и длительности импульсации они выделяются совместно или раздельно, иногда такие НП называют ко-нейротрансмиттерами или ко-нейромедиаторами. Кроме участия в передаче сигнала в синапсе НП способны осуществлять передачу информации и на более значительные дистанции — в небольших зонах, в органе и даже в пределах целого организма. В этом случае их функции неотличимы от функций гормонов (в том числе гистогормонов). Объектом дистантного действия НП являются пре- и постсинаптические зоны нейронов, а также другие клетки. НП могут при этом облегчать или тормозить передачу импульса и оказывать другие влияния на состояние нейрона, т.е. функционировать как нейромодудяторы.

Классификация нейропептидов основана на сочетании трёх принципов: функционального, структурного и топологического:

Первое семейство

Либерины и статины (релизинг-факторы) гипоталамуса — объединяет общность одной из главных функций, состоящей в регуляции выхода гормонов гипофиза и общность места образования установленного первыми исследователями этих НП. Либерины стимулируют выход (а в ряде случаев и синтез) определенных гормонов из клеток гипофиза, а статины тормозят его. По структуре они весьма разнообразны. Что касается места их образования, то синтез этих НП происходит не только в гипоталамусе, но и во многих других отделах мозга и организма в целом. В гипоталамусе синтезируется та часть либеринов и статинов, преимущественной (но не единственной) функцией которых является действие на гипофиз. Тем не менее ассоциация либеринов и статинов прежде всего с гипоталамусом стала традицией.

Помимо действия на выход гипофизарных гормонов каждый из либеринов и статинов обладает большим числом биологических активностей, осуществляемых прямым действием на определенные нейроны и другие клетки мозга и организма. Так, тиролиберин является мощным стимулятором эмоционального поведения, двигательной активности, дыхательного центра и др.

Люлиберин — главный фактор, усиливающий половое поведение не только через усиление секреции гонадотропных гормонов, но и непосредственным действием на отделы мозга. Кортиколиберин, открытый как индуктор выхода АКТГ, непосредственно подавляет половое поведение и потребление пищи, будучи одновременно антидепрессантом и стимулятором эмоционального поведения. Типичным статином широкого спектра действия является соматостатин. Помимо подавления выхода гормона роста он является умеренным ингибитором настолько большого числа других функций, что его называют иногда пангибином. В их число входит способность подавлять моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, что нашло уже применение при лечении тяжелых форм язвенной болезни, связанных с кровотечениями. Развитие некоторых форм рака (например предстательной железы) тормозится соматостатином.

Второе семейство – опиаты

В отличие от либеринов и статинов эти НП имеют общие особенности структуры. Они содержат в качестве активного центра Met- или Leu-энкефалиновые последовательности или (в группе параэнкефалиновых опиоидов) аналоги этих последовательностей. Первыми были выделены два аналогичных пентапептида, названные энкефалинами и имеющие аминокислотные последовательности:

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Met-энкефалин

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Leu-энкефалин

Большинство из опиоидов обладает более или менее выраженным обезболивающим действием, реализуемым через рецепторы, впервые описанные в связи с изучением механизмов действия классических непептидных опиатов — морфина, налоксон и др. Однако не менее важными представляются их активности в отношении высших функций мозга: снижение эмоционального поведения ("внутренние нейролептики"), индукция "чувства удовлетворения, вознаграждения", т.е. функция внутренних факторов подкрепления, и др. Некоторые из представителей этого семейства (например "гепта-" и "октапептиды", FMRF и α-эндорфин) ведут себя как частичные антагонисты классических опиоидов. Особенно показателен в этом отношении α-эндорфин. Если β-эндорфин, γ-эндорфин и дез-тирозил-γ-эндорфин снижают эмоциональное поведение, то α-эндорфин его усиливает, вызывая эффекты, подобные эффектам такого психостимулятора, как фенамин. Наконец, такой НП, как β-эндорфин, оказался мощным активатором разновидности лимфоцитов, убивающих раковые клетки, т.е. одним из важных регуляторов системы иммунитета, химическим посредником между этой системой и нервной системой. Заметим, что осуществление такой гуморальной связи — "нервная система — сома" — характерно и для других НП.