Биосинтез дезоксирибонуклеотидов (стр. 1 из 3)

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Курсовая работа по биологической химии на тему:

БИОСИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ. ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ СИНТЕЗА ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Пенза 2004

СОДЕРЖАНИЕ:

Введение…………………………………………………………………………3

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов………………………………………...4

2. Образование AMP и GMP из IMP……………………………………………7

3. Ингибиторы биосинтеза пуринов…………………………………………….9

4. Синтез пуриновых дезоксирибонуклеотидов………………………………...9

5. Тканевая специфичность биосинтеза пуринов……………………………...11

6. Регуляция биосинтеза пуринов………………………………………………11

7. Биосинтез пиримидинов……………………………………………………...15

8. Регуляция биосинтеза пиримидинов………………………………………...18

9. Ингибиторы ферментов синтеза дезоксирибонуклеотидов и их использование для лечения злокачественных новообразований……………..20

10. Список литературы…………………………………………………………..24

ВВЕДЕНИЕ

Ни сами нуклеотиды, ни исходные пуриновые и пиримидиновые основания, поступающие в орга­низм человека с пищей, не включаются ни в нуклеи­новые кислоты тканей человека, ни в пуриновые или пиримидиновые коферменты, такие, как АТР или NAD. Даже если пища богата нуклеопротеинами, клетки человека все равно синтезируют предше­ственники нуклеиновых кислот из амфиболических промежуточных соединений (интермедиатов). Путь синтеза de novo позволяет синтетическим аналогам пуринов и пиримидинов с антиканцерогенными свойствами включаться в состав ДНК.

Скорость синтеза пуриновых и пиримидиновых рибо- и дезоксирибонуклеотидов является объектом тонкой регуляции. Сформировались механизмы, обеспечивающие такой уровень продукции этих со­единений во времени, который удовлетворяет по­стоянно меняющиеся физиологические потребности организма. Наряду с синтезом de novo включаются так называемые пути «спасения», благодаря кото­рым происходит реутилизация пуриновых и пирими­диновых оснований высвобождаемых из нуклеино­вых кислот при деградации in vivo. К заболеваниям, которые связаны с нарушениями обмена пуринов и пиримидинов, относятся подагра, синдром Леша— Найхана, синдром Рейе, недостаточность аденозин-дезаминазы, недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы.

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов

У человека и других млекопитающих пуриновые нуклеотиды синтезируются для обеспечения потреб­ностей организма в мономерных предшественниках нуклеиновых кислот, а также в соединениях, выпол­няющих другие функции. У неко­торых позвоночных (птицы, земноводные, репти­лии) синтез пуриновых нуклеотидов несет дополни­тельную функцию — является частью механизма, с помощью которого выводятся излишки азота в ви­де мочевой кислоты; такие организмы называют урикотелическими. Организмы, у которых конечным продуктом азотистого обмена является мочевина (как у человека), называют уреотелическими. Поско­льку урикотелические организмы удаляют «изли­шки» азота в виде мочевой кислоты, синтез пурино­вых нуклеотидов у них идет более интенсивно, чем у уреотелических. В то же время пути синтеза пури­новых нуклеотидов denovo — общие для обеих групп организмов.

Информация о происхождении каждого из ато­мов в молекуле пуринового основания получена в процессе радиоизотопных исследований, проведен­ных на птицах, крысах и человеке (рис. 1). На рис. 2 представлена схема пути биосинтеза пурино­вых нуклеотидов. Первая стадия {реакция 1) — об­разование 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Эта реакция не уникальна для биосинтеза пури­новых нуклеотидов. ФРПФ служит также предше­ственником в синтезе пиримидиновых нуклеотидов (см. рис. 10), он необходим для синтеза NAD и NADP—двух коферментов, в состав которых вхо­дит никотиновая кислота. В реакции 2 (рис. 2), катализируемой фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазой, из ФРПФ и глутамина образуются глутамат и 5-фосфорибозиламин. Хотя возможны и другие меха­низмы синтеза 5-фосфорибозиламина, реакция, ка­тализируемая амидотрансферазой, имеет наиболее важное физиологическое значение в тканях млекопи­тающих.

Рисунок 1. Происхождение атомов азота и углерода пурино­ вого кольца.

Далее 5-фосфорибозйламин вступает в реакцию с глицином (реакция 3); при этом образуется глици­нами д-рибозилфосфат (глицинамидориботид, Г АР). Амидная группа глутамина служит источником ато­ма азота в положении 9 молекулы пурина (N-9), а глицин—источником атомов углерода в положе­ниях 4 и 5 (С-4 и С-5) пуринового кольца. Эту реак­цию катализирует глицинамид-киносинтетаза. Вре­ акции 4 атом азота N7 молекулы глицинамид-рибозилфосфата формилируется N5 , N10 -Me-тенилтетрагидрофолатом. В результате этой ре­акции, катализируемой глицинамид-рибозил-фосфат-формилтрансферазой, поступающий одно-углеродный фрагмент займет положение С-8 в формирующемся пуриновом основании. В реак­ ции 5 снова участвует глутамин — донор амидной группы. Амидирование происходит по атому С-4 формилглицинамид-рибозилфосфата и катализиру­ется формилглицин-амидин-рибозилфосфатсинтетазой.Присоединенный атом азота займет в молекуле пу­рина положение 3.

В результате замыкания имидазольного коль­ца, катализируемого аминоимидазолрибозилфос-фатсинтетазой,образуется аминоимидазол-рибозилфосфат (реакция 6). Далее синтез прохо­дит через стадию образования аминоимидазолкар-боксилат-рибозилфосфата (реакция 7). В результате реакции формируется карбонильная группа, источ­ником которой служит молекула СО2 , образую­щаяся в процессе дыхания.

Атом азота в положении 1 происходит из а-аминогруппы аспартата (реакция 8), остальная часть которого образует сукцинильный фрагмент в моле­куле аминоимидазолсукцинилкарбоксиламид-рибо-зилфосфата (АИСКАР).

В реакции 9 сукцинильная группа АИСКАР уда­ляется в виде фумарата. Оставшийся аминоимида-золкарбоксиламид-рибозилфосфат формилируется (реакция 10) N 10 -формилтетрагидрофолатом (f104 фолат) с образованием амидоимидазолкарбокси-ламид-рибозилфосфата; реакция катализируется со­ответствующей формилтрансферазой. Вновь присо­единенный атом углерода, подобно атому С-8, посту­пает из пула одноуглеродных фрагментов при участии тетрагидрофолата и занимает в молекуле пурина положение 2.

Замыкание кольца (реакция 11) происходит с помощью IMP-циклогидролазы, в результате обра­зуется первый пуриновый нуклеотид—инозиновая кислота (инозинмонофосфат; IMP).

Значение метаболизма фолатов

В процессе биосинтеза пуриновых нуклеотидов (рис. 2) атомы углерода в положениях 8 и 2 по­ступают соответственно от N5 , М10 -метенилтет-рагидрофолата и N10 -формилтетрагидрофолата. Последний образуется из N5 , N10 -метенилтетрагидрофолата, который в свою очередь является продуктом NADP-зависимого дегидрогенирования N5 , N10 -метилентетрагидрофолата. Если N5 , N10 -метилентетрагидрофолат служит источником одноуглеродных фрагментов для многих акцепторов, то N5 ,

Рисунок 2. Путь биосинтеза de novo пуринов из рибозо-5-фосфата и АТР

N10 -метенилтетрагидрофолат поставляет одноуглеродную группу (либо непосредственно, либо через стадию образования N10 -формилтетра-гидрофолата) только в пурины. Из приведенных сведений следует, что ингибирование процессов об­разования рассмотренных фолатов оказывает тор­мозящее влияние и на синтез пуринов denovo.

2. Образование AMP и GMP из IMP

Как показано на рис. 3 адениновые (реакции 12 и 13) и гуаниновые нуклеотиды (реакции 14 и 15) образуются путем аминирования и соответственно окисления и аминирования общего предшественника—инозинмонофосфата (IMP). Аминирование IMPпротекает через стадию образования промежуточно­го соединения, в котором аспартат присоединяется к инозиновой кислоте, образуя аденилосукцинат. Эта реакция напоминает реакцию 8 биосинтеза пу­ринов (рис. 2), в которой а-азот аспарагиновой кислоты поставляет атом N-1 пуринового кольца. Образование аденилосукцината катализируется аденилосукцинатсинтазой и происходит при участии GTP. Удаление остающейся части аспарагиновой ки­слоты в виде фумарата приводит к образованию адениловой кислоты (аденозинмонофосфат; AMP). От­щепление фумарата от аденилосукцината катализи­руется ферментом аденилосукциназой. Этот же фер­мент катализирует отщепление фумарата от аминоимидазолсукцинилкарбоксамидрибозил-фосфата (реакция 9).

Так же, в две стадии, из IMP образуется гуанозинмонофосфат (GMP). В первой реакции на этом пути (реакция 14) при участии NAD и Н2 О происхо­дит окисление IMP с образованием ксантинмонофосфата (ХМР). Затем ХМР аминируется амидогруп­пой глутамина (реакция 15). Для этого процесса не­обходим АТР, что в какой-то мере напоминает по­требность в GTP при превращении IMP в AMP.

Рисунок 3. Превращение IMP в AMP и GMP

3. Ингибиторы биосинтеза пуринов

Несколько антиметаболитов — аналогов глутамина оказывают сильное ингибирующее воздей­ствие на биосинтез пуринов. Азасерин (О-диазо-ацетил-L-серин) выступает как антагонист глутамина, особенно в реакции 5. Диазонорлейцин ([6-диазо-5-оксо]-L-норлейцин) блокирует реакцию 2, а 6-меркаптопурин наряду с другими эффектами ингибирует реакции 13 и 14 синтеза AMP и GMP соот­ветственно. Микофеноловая кислота подавляет ре­акцию 14.

Превращение AMP и GMP в соответствующие ди- и трифосфаты осуществляется в две стадии (рис. 4). Реакции фосфорилирования — переноса фосфатных групп от АТР—осуществляются нуклео-зидмонофосфаткиназой и нуклеозиддифосфаткиназой.