Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств до последнего времени отсутствовали. Однако результаты проведенного недавно двойного слепого исследования клинической эффективности вазоактивного препарата ницерголин при болезни Альцгеймера показали статистически достоверное улучшение после 6- и 12-месячного приема препарата (H.Moller и соавт., 1994). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности. В стандартных дозах (от 30 до 60 мг/сут) препарат не вызывал серьезных побочных реакций. Авторы связывают терапевтическое действие препарата при болезни Альцгеймера с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм.
Новые направления патогенетической терапии болезни Альцгеймера, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с разработкой нейротрофинов. Однако, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, пока нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (NGF). Церебролизин — препарат, применяемый в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии, в последние годы используется и при лечении деменций альцгеймеровского типа. Церебролизин, содержащий биологически активные нейропептиды с низкой молекулярной массой, обладает мультимодальным действием: регуляторным действием на мозговой метаболизм, нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью NGF. В отличие от NGF, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата.
Результаты независимых клинических (в том числе двойных слепых) исследований, проведенных в разных странах мира, показали эффективность препарата для лечения болезни Альцгеймера при внутривенном введении 20–30 мл препарата, а также отсутствие каких-либо побочных явлений (E.Ruether и соавт., 1994) при его применении в течение месячного курса терапии.
Проведенное в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН изучение клинической эффективности и безопасности церебролизина при лечении деменций альцгеймеровского типа подтвердило несомненную клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями деменции, а также безопасность его применения. Препарат в дозе 20–30 мл вводили внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора ежедневно в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшение большинства показателей сохранялось на неизменном или слегка сниженном уровне даже через месяц, а по данным M.Windisch (1996), даже через полгода после окончания курса терапии (С.И.Гаврилова и соавт., 1996; Н.Д.Селезнева и соавт., 1997).
К новому поколению нейропротекторов относятся: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторов роста, полученные методами рекомбинантных ДНК. Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается.
Противовоспалительная терапия
Противовоспалительная терапия находится еще в стадии изучения (J.Rich и соавт., 1995). Основанием к ее разработке послужили данные эпидемиологических исследований, говорящие о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают болезнью Альцгеймера. Кроме того, имеются исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение, хотя до сих пор неясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности, связанные с продукцией b-амилоида (D.Goldgaber и соавт., 1989; J.Bauer и соавт., 1992). Выполненное к настоящему времени небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных, получавших его в течение 6 мес, наблюдалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров (J.Rogers, 1993).
Гормональная терапия
Терапия эстрогенами пока находится в стадии клинического изучения. Основанием для ее разработки послужили данные эпидемиологических исследований, свидетельствующие о том, что длительная заместительная терапия эстрогенами существенно снижает вероятность заболевания болезнью Альцгеймера (A.Paganini-Hill, W.Henderson,1994).
Поведенческая терапия
Лечение продуктивных психопатологических расстройств и поведенческих нарушений приобретает особую значимость в связи с тем, что именно эти клинические проявления затрудняют обследование больных, реабилитационные мероприятия и особенно уход. Неадекватное назначение психотропных средств часто вызывает утяжеление симптомов деменции и/или развитие состояний спутанности (J.Francis, W.Kapoor, 1990; R.Morrison, I.Katz, 1989; J.Bowen, E.Larson, 1993). Такими отрицательными действиями чаще всего сопровождается назначение препаратов с антихолинергической активностью (например, трициклических антидепрессантов), а также нейролептиков, b-блокаторов, бензодиазепинов и седативных гипнотиков. Поэтому ограничение использования таких лекарственных средств является фундаментальным принципом лечения больных, страдающих деменциями альцгеймеровского типа.
Немногочисленные плацебо-контролируемые исследования показали, что применение нейролептиков для коррекции поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера оказывается малоэффективным (L.Schneider, P.Sobin, 1991).
Имеющиеся данные о снижении активности серотонинергической системы при болезни Альцгеймера и наблюдения за частотой депрессивных симптомов, особенно на относительно ранних этапах развития болезни, позволяют считать назначение антидепрессантов (в частности, ингибиторов обратного захвата серотонина) не только симптоматическим средством лечения проявлений депрессии и тревоги, но и методом патогенетической терапии. Результаты проведенного в Швеции изучения (C.Gottfries и соавт., 1992; F.Leblhuber, 1994) эффективности циталопрама – ингибитора обратного захвата серотонина – при лечении больных с деменцией альцгеймеровского типа без признаков депрессии показали, что препарат уменьшает повышенную возбудимость и агрессивность пациентов. Аналогичные результаты были получены и при изучении в двойном слепом исследовании другого представителя этой группы антидепрессантов – флуоксетина. Поэтому ингибиторы обратного захвата серотонина следует рассматривать как средство выбора при наличии в состоянии больного с деменцией альцгеймеровского типа таких психопатологических продуктивных расстройств, как депрессия, тревога, раздражительность, возбудимость и агрессивность.
Нейролептики следует использовать только у пациентов с тяжелыми поведенческими или психотическими симптомами, причем можно назначать только препараты, не имеющие холинергических эффектов. Трициклические антидепрессанты вообще нельзя предписывать таким больным, а бензодиазепиновые производные, в том числе гипнотики, можно назначать только кратковременно. Лишь при резко выраженной агрессивности возможно назначение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с нейролептиками. После купирования психотических симптомов нейролептики должны быть отменены.
В заключение необходимо остановиться на целесообразности выбора той или иной терапевтической стратегии при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера.
Исследования эффективности различных терапевтических подходов, проведенные в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, позволили прийти к заключению, что наибольшую способность давать не только немедленные, т.е. развивающиеся непосредственно в процессе терапии или сразу после окончания лечения, но и долговременные клинические эффекты обнаруживают следующие препараты: ингибиторы АХЭ (амиридин, донепезил, ривастигмин), акатинол мемантин, а также церебролизин. Эффективность терапии в каждом конкретном случае определяется комплексом клинических и биологических характеристик пациента.
Особый интерес представляют отдаленные результаты проводившейся на протяжении 2–3 лет комплексной пролонгированной терапии, основанной на последовательном воздействии на различные стороны патологического процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера. В основе этой стратегии – сочетание заместительной терапии холинергического или глутаматергического действия и нейропротективной терапии с использованием церебролизина, применявшегося в соответствии с ранее описанной методикой. Применение указанного подхода основывалось на концепции нейротрансмиттерного дефицита и данных о мультимодальном нейронспецифическом, в том числе нейротрофическом действии церебролизина, позволявших предположить возможность его синергических эффектов со средствами заместительной терапии.
Мы провели сравнительную оценку темпа прогрессирования когнитивного дефицита в 2 группах больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Больные 1-й группы (61 человек) получили не менее 2 курсов сочетанной терапии различными медикаментозными средствами, в том числе церебролизином, кортексином, глиатилином, ингибиторами ацетилхолинэстеразы, акатинолом мемантином. Больные 2-й группы (54 человека) не менее 2 лет не получали медикаментозного лечения.