Постменопаузальный остеопороз - новые подходы к оценке эффективности антирезорбтивной терапии Миакальциком (стр. 2 из 2)
В настоящее время накоплен клинический опыт, из которого видно, что относительно небольшой прирост МПКТ, наблюдаемый при лечении отдельными антиостеопоротическими препаратами, сопровождается существенным снижением частоты переломов. Эффект антиостеопоротической терапии (особенно антирезорбтивной) на качество кости (архитектонику, минерализацию, органический матрикс, уровень повреждения кости и костный обмен), количество кости (минеральную плотность кости – МПКТ) и снижение уровня переломов костей – это область исследований при остеопорозе, проводимых в настоящее время.
Значимая взаимосвязь была продемонстрирована между МПКТ и риском переломов, однако не было получено аналогичной корреляции между уменьшением уровня переломов и увеличением МПКТ в ходе применения антирезорбтивного лечения. Поэтому было сделано предположение, что такие характеристики, как костный обмен, архитектоника трабекул, минерализация костного матрикса и накопление микроповреждений, могут быть важны в патофизиологии остеопороза и в механизмах, лежащих в основе эффекта снижения переломов при антиостеопоротической терапии.
В соответствии с новой концепцией, представленной в работе Е. Eriksen [22], механизм антирезорбтивного действия лекарственного препарата может включать: снижение числа мест резорбции; модификацию структуры коллагена 1 типа или других белков костной ткани; изменение минерализации матрикса; повышение чувствительности остеоцитов к механическим и другим воздействиям, способствующим увеличению костной массы, повышению плотности кортикальной кости. Все эти воздействия должны сказываться на качестве кости.
Качество трабекулярной кости может определяться по нескольким признакам, включая микроархитектонику трабекул, состав матрикса трабекул и восстановление поврежденных костных трабекул. Традиционным является проведение гистоморфометрии биопсийного материала из участка крыла подвздошной кости, однако этот метод имеет ряд недостатков, как связанных с пациентом, так и с полученным результатом – биопсия берется из не несущей весовую нагрузку кости, в этом месте очень низкий риск развития перелома, повторные биопсии делаются не из точно того же места и угол, под которым берется биопсия, очень трудно воспроизвести. Поэтому бывает очень трудно оценить реальные результаты лечения. В связи с этим была разработана новая неинвазивная техника для оценки качества кости – микрокомпьютерная томография (микроКТ) и магнитно–резонансная микроскопия (МР–микроскопия), которые могут быть использованы для исследования микроархитектоники костных трабекул. Понимание взаимосвязи между костным обменом, минеральной плотностью кости и ее архитектурой является первым шагом к определению терапевтической эффективности различных режимов лечения.
Преимущества МР–микроскопии по сравнению с гистоморфометрией представлены в таблице 2.
Первоначально эффект кальцитонина лосося при остеопорозе на качество кости оценивался у животных – овароэктомированных овцах, у которых развивался остеопороз. Двойное слепое 6–месячное исследование проведено на 28 овцах, которые были разделены на 4 группы: 1–я – получала подкожно изотонический раствор, 2–я – 50 МЕ кальцитонина лосося, 3–я – 100 МЕ кальцитонина лосося, 4–я – группа контроля (овцы с сохраненными яичниками).
Шейка бедренной кости обследована с помощью МР–микроскопии с использованием трехмерного измерения. Данное исследование показало, что лечение кальцитонином лосося 100 МЕ статистически достоверно улучшало все параметры трабекул – объем трабекул, их количество, количество трабекулярных перетяжек и среднюю их длину; улучшились биомеханические свойства трабекулярной кости – получен дозозависимый эффект на компрессионное напряжение (устойчивость к сжатию).
Эффект Миакальцика на качество кости у женщин с остеопорозом был выявлен в ходе проведения 2–летнего рандомизированного плацебо–контролируемого исследования QUEST (Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy), в которое была включена 91 женщина с постменопаузальным остеопорозом и по крайней мере с 1 переломом позвонка. Изучались эффекты ежедневного приема спрея Миакальцик 200 МЕ + 500 мг кальция на качество, количество кости и костный обмен.
Качество кости изучалось с помощью МР–микроскопии архитектоники трабекулярной кости в области запястья и бедра. Кроме того, проводилась гистоморфометрия биоптата из крыла подвздошной кости. Количественная оценка кости изучалась с помощью измерения МПКТ, костный обмен оценивался с помощью костных маркеров, включая С– и N–терминальные телопептиды коллагена 1 типа и костную щелочную фосфатазу. Лечение в течение 24 месяцев назальным спреем Миакальцик 200 МЕ привело к статистически достоверному улучшению параметров качества кости, изученных с помощью МР–микроскопии в области запястья и бедра, а гистоморфометрия свидетельствовала о стимуляции костеобразования – было выявлено значимое повышение числа остеобластов на единицу поверхности кости за период лечения.
Таким образом, Миакальцик (кальцитонин лосося) является эффективным средством лечения постменопаузального остеопороза, длительное его применение приводит к достоверному снижению частоты переломов (в первую очередь, позвонков) и улучшению качества кости.
В настоящее время ведутся работы по разработке новых лекарственных форм и новых показаний для назначения Миакальцика. Уже разработана таблетированная форма препарата, удалось найти способ, предохраняющий от переваривания его в желудочно–кишечном тракте. Приоритетным направлением является документальное подтверждение безопасности и клинической эффективности новой таблетированной формы препарата.
Списоклитературы
1. Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis. Am J Med, 1997;103(2A): 3–11.
2. Gullberg B., Johnell O., Kanis J. World–wide projections for hip fracture. Osteoporosis Int., 1997; 7: 407–413.
3. Marshall D., Johnell O., Wdel H. Meta–analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254–1259.
4. Ravn P., Rix M., Andreassen H., et al. High bone turnover is associated with low bone mass and spinal fracture in postmenopausal women. Calcif. Tissue Int. 1997; 60: 255–260.
5. Van Daele P., Seibel M., Burger H., et al. Case–control analysis of bone resorption markers, disability, and hip fracture risk: the Rotterdam study. BMJ 1996; 312: 482–3.
6. Garnero P., Sornay E., Chapuy M–C., Delmas P. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res, 1996; 11: 337–349.
7. Garnero P., Dargent–Molina P., Hans D., et al. Do markers of bone resorption add to bone mineral density and ultrasonographic heel measurement for the prediction of hip fracture in elderly women? The EPIDOS prospective study. Osteoporosis Int., 1998; 8: 563–569.
8. Azria M., Copp D., Zanelli Y. 25 years of salmon calcitonin: from synthesis to therapeutic use. Calcif. Tissue Int. 1995, 57: 405–408.
9. Gruber H., Grigsby J., Chesnut C. Osteoblast numbers after calcitonin therapy: a retrospective study of paired biopsies obtained during long–term calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. Calcif. Tissue Int., 2000; 66: 29–34.
10. Wallach S., Rousseau G., Marti L., Azria M. Effect of calcitonin on animal and in vitro models of skeletal metabolism. Bone, 1999; 25(5): 509–516.
11. Manicourt D–H., Altman R., Williams J., et al. Treatment with calcitonin supresses the responses of bone, cartilage and synovium in the early stages of canine experimental osteoarthritis and significantly reduces the severity of the cartilage lesions. Arthritis Rheum., 1999; 42:1159–1167.
12. Agnusdei D., Gonnelli S., Camporeale A., et al. Clinical efficacy of one–year treatment with salmon calcitonin nasal spray in established postmenopausal osteoporosis. Minerva Endocrinol., 1989; 14:169–176.
13. Thamsborg G., Storm T.L., Sykulski R, et al. Effect of different doses of nasal salmon calcitonin on bone mass. Calcif. Tissue Int. 1991, 48: 302–307.
14. Overgaard K., Hansen M., Jensen S. Effect of calcitonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: a dose–response study. BMJ 1992 Sep 5; 305: 556–561.
15. Beek Jensen J–E, Thamsborg G., Kollerup G. et al. Effect of nasal salmon calcitonin in established osteoporosis. Bone 1995, 16 Suppl.: 198S.
16. Reginster J.Y., Deroisy R., Lecart M., et al. A double–blinde, placebo–controlled, dose–finding trial of intermittent nasal salmon calcitonin for prevention of postmenopausal lumbar spine bone loss. Am J Med, 1995;98: 452–458.
17. Chesnut III C., Silverman S., Andriano K., and PROOF Study Group. A randomised trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. Am J Med, 2000;109:267–276.
18. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Тишенина Р.С. с соавт. Избирательное воздействие комбинированной терапии миакальциком и малыми дозами фльфакальцидола на минеральную плотность кости различных сегментов скелета при тяжелом постменопаузальном остеопорозе. Остеопороз и остеопатии, 1998, 3, 39–41
19. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П. с соавт. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза кальцитонином: применение интраназального миакальцика в интермиттирующем режиме. Остеопороз и остеопатии, 1999, 3, 23–27.
20. Торопцова Н.В., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Миакальцик – интраназальный спрей: эффективность и переносимость при лечении постменопаузального остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 1999, 2, 13–15.
21. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Оганов В.С. с соавт. Лечение постменопаузального остеопороза Миакальциком – назальным аэрозолем. Остеопорозиостеопатии, 2001, 1, 16–19.
22. Eriksen E.F. Assessment of the basic bone quality concept. Scientific information Osteoporosis towards the Millennium: Miacalcic and the Bone Quality Concept. Sitges, Spain, 5–7 March, 1999; 9–11.