Наряду с двумя основными подходами к применению магния в акушерской практике – в качестве токолитика и для профилактики эклампсии – весьма перспективным является использования магния в качестве нейропротектора. Перинатальное повреждение мозга у плода обычно развивается при остром нарушении маточного или плодового кровообращения. Универсальной реакцией плода на тяжелую гипоксию является активизация симпато–адреналовой системы и централизация кровообращения, а затем (при сохраняющейся асфиксии) – падение сердечного выброса и степени мозговой перфузии. В ответ на острую гипоксию в мозге происходят торможение окислительного фосфорилирования и нарушение ионного градиента с массивным поступлением кальция внутрь клетки. Избыток внутриклеточного кальция ведет к повреждению нервных клеток, острому дефициту энергетических запасов клетки и почти полному прекращению биосинтеза белка в мозге [8]. Во время реперфузии возможна вторая волна повреждения нейронов за счет постишемического высвобождения окислительных радикалов, синтеза оксида азота, воспалительной реакции. В числе эффективных мероприятий при ишемии головного мозга – применение препаратов магния. Нейропротективный эффект магния был доказан в эксперименте, он связан с подавлением апоптоза нейронов [71]. В ряде клинических исследований отмечена способность МС защищать мозг и у новорожденных [8,52].
Однако в исследовании [29] назначение магния не снижало риск развития церебрального паралича у детей, родившихся преждевременно от матерей без преэклампсии, а полученные данные [10] говорят о том, что защитный эффект отмечен лишь у детей с низким весом. Исследование MagNET (Magnesium and Neurologic Endpoints Trial), целью которого являлось уточнение нейропротективного эффекта МС, было досрочно прекращено из–за возрастания показателя детской смертности [53].
Изучались и другие аспекты влияния магнезиальной терапии на состояние эмбриона, плода и новорожденного. Показано, что дородовое назначение МС не было связано с повышением заболеваемости и смертности новорожденных [23,25], в т.ч. и преждевременно родившихся [28]. В клинических исследованиях и экспериментах на животных установлено, что дефицит магния при беременности может выступать причиной задержки внутриутробного развития плода [81], ухудшения выживаемости потомства [11]. В то же время не нашла подтверждения гипотеза о связи синдрома внезапной смерти младенцев (до года жизни) с дефицитом магния у грудных детей.
При этом имеется некоторое количество настораживающих исследований и клинических наблюдений, в которых установлена связь между перинатальным назначением МС и повышенным риском развития кровоизлияний в желудочки мозга [55] и почечной дисфункции [60] у новорожденных. Требует объяснения установленный в рандомизированном исследовании более высокий уровень магния в сыворотке пуповинной крови у новорожденных с повышенной смертностью и другими неблагоприятными исходами при рождении (послеродовый паралич, кровоизлияния в желудочки мозга, околожелудочковая лейкомалация) [54]. Дети, рожденные от матерей, получавших МС, имели при рождении более низкий балл по шкале Апгар [66]. Правда, указанные осложнения чаще отмечалось у плода или новорожденного с низким (700–1249 г) весом [76]. Неблагоприятное влияние МС на состояние плода обусловлено подавлением паратгормона у новорожденного [65], нарушением внутрисердечной и периферической гемодинамики [39], токсическим действием препарата на плод [36], стимуляцией апоптоза в плаценте [30], развитием синусовой брадикардии и снижением вариабельности сердечного ритма [13,33,34]. Накопленные наблюдения об отрицательном влиянии терапии магнием на плод и новорожденного позволили ряду авторов ставить вопрос об ограничении применения МС как токолитика [62].
Побочные эффекты терапии магнием проявляются и со стороны организма матери. В числе неблагоприятных исходов ятрогенной гипермагнеземии у беременных описаны случаи делирия [27], галактореи [48], миопатии с повышением уровня креатинфосфокиназы [44], брадикардии [35] и даже остановки сердца и дыхания, развившейся во время кесарева сечения [56].
Указанные обстоятельства заставляют многочисленных исследователей обращаться к вопросу об оптимизации лечения магнием, и в первую очередь – о минимально эффективных дозах препарата. Как клинический, так и токсический эффекты МС тесно связаны с его плазменной концентрацией. Лечение экламптических судорог обычно достигается при уровне магния 1,8–3,0 ммоль/л. Первые признаки токсичности для матери проявляются при концентрации 3,5–5 ммоль/л, паралич дыхания – 5–6,5 ммоль/л, нарушение сердечной проводимости – более 7,5 ммоль/л, остановка сердца – более 12,5 ммоль/л [47]. В качестве клинических признаков, позволяющих своевременно оценить наступление токсического эффекта, используются частота дыхания, диурез и состояние сухожильных рефлексов.
Традиционное дозирование МС в качестве антиконвульсанта предусматривает применение нагрузочной дозы в 4 г в/в и 10 г в/м с последующим назначением либо 5 г в/м каждые 4 часа, либо поддерживающей в/в инфузии 1–2 г/час. Вместе с тем есть данные об эффективности и более низких доз препарата. В частности, в исследовании [5] половина стандартной поддерживающей дозы МС оказалась достаточной для предупреждения судорог, а смертность при этом уменьшилась с 16 до 8% [4]. Закономерно, что пациентки, получавшие низкие поддерживающие дозы МС (2 г/час), имели меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с теми, кто получал 5 г/ч [82].
Таким образом, к настоящему времени накоплено большое количество данных о возможностях применения препаратов магния в акушерской практике. Магний – жизненно необходимый микроэлемент, и его дефицит сопряжен с патологическим течением беременности и неблагоприятными исходами в отношении матери, плода и новорожденного. Применение препаратов магния оправдано при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике поздних гестозов, повреждении мозга у плода. В то же время следует признать, что по многим аспектам применения магния в акушерской практике не достигнут консенсус, и далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций доказательной медицины. Для прояснения нерешенных вопросов необходимы дальнейшие качественные научные исследования.
Списоклитературы
1. Adam B., Malatyalioglu E., Alvur M., Talu C. Magnesium, zinc and iron levels in pre–eclampsia. J Matern Fetal Med 2001; 10 (4): 246–250
2. Adeeb N., Hatta A.Z., Shariff J., Comparing magnesium sulphate to diazepam in managing severe pre–eclampsia and eclampsia. In: Proceedings of 10th World Congress International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. 1996: 246
3. Arikan G., Panzitt T., Gaucer F. et al. Oral magnesium supplementation and the prevention of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 45
4. Begum R., Begum A., Bullough C.H., Johanson R.B. Reducing maternal mortality from eclampsia, using magnesium sulphate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92 (2): 223–224
5. Begum R., Begum A., Johanson R. A low dose («Dhaka») magnesium sulphate regime for eclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80 (11): 998–1002
6. Belfort M.A., Saade G.R., Yared M. et al. Change in estimated cerebral perfusion pressure after treatment with nimodipine or magnesium sulfate in patients with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 181 (2): 402–407
7. Belfort M.A., Anthony J., Saade G.R., Allen J.C. A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia. N Engl J Med 2003; 348 (4): 304–311
8. Berger R., Garnier Y. Perinatal brain injury. J Perinat Med 2000; 28 (4): 261–285
9. Bhalla A.K., Dhall G.I., Dhall K. A safer and more effective treatment regimen for Eclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1994; 34: 144–148
10. Boyle C.A., Yeargin–Allsopp M., Schendel D.E. et al. Tocolytic magnesium sulfate exposure and risk of cerebral palsy among children with birth weights less than 1,750 grams. Am J Epidemiol 2000; 152 (2): 120–124
11. Caddell J.L. The apparent impact of gestational magnesium (Mg) deficiency on the sudden infant death syndrome (SIDS). Magnes Res 2001; 14 (4): 291–303
12. Carbonne B., Tsatsaris V. Which tocolytic drugs in case of preterm labor? J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2002; 31 (7 Suppl): 5096–5104
13. Cardosi R.J., Chez R.A. Magnesium sulfate, maternal hypothermia, and fetal bradycardia with loss of heart rate variability. Obstet Gynecol 1998; 92 (4): 691–693
14. Coetzee E.J., Dommisse J., Anthony J. A randomised controlled trial of intravenous magnesium sulphate versus placebo in the management of women with severe pre–eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105 (3): 300–303
15. Crowther C. Magnesium sulphate versus diazepam in the management of eclampsia: a randomized controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 110–117
16. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4): CD001060
17. Dawson E.B., Evans D.R., Kelly R. et al. Blood cell lead, calcium, and magnesium levels associated with pregnancy–induced hypertension and preeclampsia. Biol Trace Elem Res 2000; 74 (2): 107–116
18. Dommisse J. Phenytoin sodium and magnesium sulphate in the management of eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 104–109
19. Duckitt K., Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002; (3): CD002860
20. Duley L. Magnesium sulphate in eclampsia. Lancet 1998; 352: 67–68
21. Duley L., Mahomed K. Magnesium sulphate in eclampsia. Lancet 1998; 351: 1061–1062
22. The Eclampsia Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for woman with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Lancet 1995; 345:1455–1463
23. Elimian A., Verma R., Ogburn P. et al. Magnesium sulfate and neonatal outcomes of preterm neonates. J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 12 (2): 118–122
24. El–Sayed Y.Y., Riley E.T., Holbrook R.H. et al. Randomized comparison of intravenous nitroglycerin and magnesium sulfate for treatment of preterm labor. Obstet Gynecol 1999; 93 (1): 79–83
25. Farkouh L.J., Thorp J.A., Jones P.G. et al. Antenatal magnesium exposure and neonatal demise. Am J Obstet Gynecol 2001; 185 (4): 869–872
26. Friedman S.A., Kee–Hak L., Baker C.A., Repke J.T. Phenytoin versus magnesium sulphate in pre–eclampsia: a pilot study. Am J Perinat 1993; 10: 223–238
27. Ganzevoort J.W., Hoogerwaard E.M., van der Post J.A. Hypocalcemic delirium due to magnesium sulphate therapy in a pregnant woman with pre–eclampsia Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146 (31): 1453–1456
28. Grether J.K., Hoogstrate J., Selvin S., Nelson K.B. Magnesium sulfate tocolysis and risk of neonatal death. Am J Obstet Gynecol 1998; 178 (1) :1–6
29. Grether J.K., Hoogstrate J., Walsh–Greene E., Nelson K.B. Magnesium sulfate for tocolysis and risk of spastic cerebral palsy in premature children born to women without preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2000; 183 (3): 717–725
30. Gude N.M., Stevenson J.L., Moses E.K., King R.G. Magnesium regulates hypoxia–stimulated apoptosis in the human placenta. Clin Sci (Lond) 2000; 98 (4): 375–380
31. Haghighi L. Prevention of preterm delivery: nifedipine or magnesium sulfate. Int J Gynaecol Obstet 1999; 66 (3): 297–298
32. Halhali A., Wimalawansa S.J., Berentsen V. et al. Calcitonin gene– and parathyroid hormone–related peptides in preeclampsia: effects of magnesium sulfate. Obstet Gynecol 2001; 97 (6): 893–897
33. Hallak M., Martinez–Poyer J., Kruger M.L. The effect of magnesium sulfate on fetal heart rate parameters: A randomized, placebo–controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1999; 181 (5): 1122–1127
34. Hamersley S.L., Landy H.J., O’Sullivan M.J. Fetal bradycardia secondary to magnesium sulfate therapy for preterm labor. A case report. Reprod Med 1998; 43 (3): 206–210
35. Hennessy A., Hill I. A case of maternal bradycardia at therapeutic doses of magnesium sulphate in preeclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1999; 39 (2): 256–257
36. Herschel M., Mittendorf R.J. Tocolytic magnesium sulfate toxicity and unexpected neonatal death. Perinatol 2001; 21 (4): 261–262
37. Jacob S., Gopalakrishnan K., Lalitha K. Standartised clinical trial of magnesium sulphate regime in comparison with M.K.K. Menon’s lytic coctail regime in the management of eclampsia. Proceedings of the 27th British Congress of Obstetrics and Gynaecology; 4–7 July 1995; Dublin, 1995: 303