Семействоцитохромов CYP2Сучеловекапредставленовосновномчетырьмяучаствующимивметаболизмепрепаратовферментами, изних CYP2С9 играетсамуюважнуюрольвметаболизмепрепаратовисоставляет, покрайнеймере, 20% белковпеченочныхцитохромов. Втовремякакэтосемействоцитохромовотвечаетзаметаболизмменьшегоколичествалекарственныхпрепаратов, чем CYP3А4 и CYP2D6, окоторыхговорилосьвыше, CYP2С9 имеетособеннуюважность, таккаконметаболизируетварфарин. Варфарин – пероральныйантикоагулянт, которыйвсеболееширокоприменяетсядляпредупреждениятромбоэмболий. Втовремякаксредняясуточнаядозасоставляетоколо 5 мг, потребностьвварфаринеоченьвариабельнаиколеблетсяот 0,5 до 60 мг. Таккакварфаринимеетузкийтерапевтическийиндекс (небольшоеповышениеконцентрациивплазмеможетприводитькзначительномуусилениюэффектапрепарата), уменьшениеантикоагуляционногодействияприприменениииндукторов (этанол, фенобарбиталидр.) илиусилениеприпримененииингибиторов CYP2С9 (вчастности, амиодарон, статины) являетсячастойпричинойнеблагоприятныхпобочныхэффектоввовремядлительнойтерапииварфарином.
Ещеодинвидфармакокинетическоговзаимодействия – этовзаимодействиенатранспортномуровне. Всебольшевниманияуделяетсяролитранспортныхбелковвраспределенииидостиженииклиническогоэффектапрепаратов. ЛучшевсегоизученысвойстваР–гликопротеида, которыйтранспортируетмножествоструктурноразличныхпрепаратов. Расположеннаповерхностиэпителиальныхклетоктонкойкишки, мембранежелчныхканальцевпечени, проксимальныхканальцахпочекиэпителиальныхклетках, входящихвсоставгематоэнцефалическогоигематотестикулярногобарьеров. Р–гликопротеинвлияетнараспределениепрепаратовзасчетограниченияихабсорбциивкишечнике, облегчаяихвыделениепутемсекрециисжелчьюимочойиуменьшаяихпроникновениевголовноймозгияички.
Так, дигоксинворганизмечеловеканеподвергаетсяметаболизмуиэкскретируетсявнеизмененномвидечерезпочкиисжелчью. Несколькоклиническихисследованийпоказали, чтоприодновременномназначенииингибиторовР–гликопротеина (верапамил, амиодарон) концентрациядигоксинавплазмеувеличиваласьна 50–300%. Этоможетпроисходитьврезультатеингибированияэкскрециидигоксиначерезкишечник, почкиилипеченьичастоприводитксимптомамгликозиднойинтоксикации.
Прифармакодинамическихвзаимодействиях «провоцирующий»препаратизменяетдействиепрепарата–объектавточкеегоприложения.
Прямыефармакодинамическиевзаимодействия. Прямыефармакодинамическиевзаимодействиявозникают, когдадвапрепаратадействуютлибоводнойточке (антагонизмилисинергизм), либонадверазныеточки, носодинаковымконечнымрезультатом.
1. Антагонизмводномитомжеместеприложения. Примеровтакоговзаимодействиямного. Некоторыеизнихклиническивыгодны, например, устранениедействияварфаринавикасолом.
2. Синергизмводномитомжеместеприложения. Например, верапамили b-адреноблокаторыприихсовместномиспользованиичащевызываютразвитиенарушенийпроводимости, чемкогдаонииспользуютсяпоодному. Этовзаимодействиеосуществляетсявспециализированнойтканипроводящейсистемысердца. Ихкомбинацияувеличиваеттакжерисксердечнойнедостаточности, посколькуобаонивызываютотрицательныйинотропныйэффектнасердечнуюмышцу.
3. Синергизмсходныхдействийвразныхместахприложения. Любойпрепарат, которыйоказываетугнетающеевлияниенаЦНС, можетусиливатьдействиедругогопрепаратасосходнымэффектом, независимооттого, осуществляютлиобаэтипрепаратадействиенаодинилиразныерецепторы. Наиболеетипичнымпримеромявляетсявзаимодействиеразныхгруппгипотензивныхпрепаратов.
Непрямыефармакодинамическиевзаимодействия. Принепрямомфармакодинамическомвзаимодействиифармакологический, терапевтическийилитоксическийэффекты «провоцирующего»препаратаизменяюттерапевтическийилитоксическийэффектпрепарата–объекта. Однакоэтидваэффектамеждусобойнесвязаныиневлияютдругнадруга. Так, изменениеводногоилиэлектролитногобалансаможетвторичнооказатьвлияниенадействиенекоторыхпрепаратов. Действиесердечныхгликозидовусиливаетсяпригипокалиемии, втовремякакдействиенекоторыхантиаритмическихпрепаратов (лидокаина, хинидина, новокаинамида) уменьшается.
Однакосуществуютилекарственныесредства, невступающиевметаболическиеилитранспортныевзаимодействия, чторезкоповышаетихбезопасностьвслучаенеобходимостиназначениядлялеченияпациентанесколькихмедикаментов.
Так, АРА II элиминируютсяразличнымипутями. Лозартанэлиминируетсяврезультатеметаболизма CYP3A4 или CYP2С9, кандесартаниирбесартанспомощью CYP2С9, ателмисартансекретируетсясжелчьюпосредствомР–гликопротеина, тогдакакэпросартан (Теветен) ивалсартаннеподвергаютсяметаболизму. Необходимоотметить, чтоэпросартан (Теветен) подвергаетсялишьнезначительнойбиотрансформации. Толькооколо 2% введеннойвнутрьдозыпрепарататрансформируетсядоконъюгатасглюкуроновойкислотой, аостальнаячастьвыводитсявнеизмененномвидескаломимочойбеззначимойкумуляции. Эпросартан (Теветен) неизменяетинеингибируетактивностьизоферментовцитохромаР450, ипоэтойпричинееговзаимодействиясдругимилекарственнымисредстваминепроисходит.
Следовательно, измененияклиническогоэффектапрепаратаврезультателекарственноговзаимодействиячастопроисходитиз–занарушенияактивностимеханизма (–ов), ответственногозаэлиминациюпрепарата. Этовключаетвсебя, вчастности, индукциюиингибированиепроцессов, ответственныхзаметаболизмпрепаратаспомощьюцитохромовпечениР450 и/илитранспортапрепарата (Р–гликопротеина).
Такимобразом, всовременныхусловиях, когдапациентыполучаютодновременносразунесколькосредствдлялеченияихзаболевания (заболеваний), проблемалекарственноговзаимодействияпредставляетсякрайневажнойдляпрактическоговрача. Ведьнеблагоприятныеявления, возникшиевследствиелекарственноговзаимодействия, могутприводитькпотеретерапевтическогоэффектаилиусилениютоксичности (передозировке). Практикующемуврачукрайневажноиметьпредставлениеобосновныхмеханизмахлекарственноговзаимодействия, таккаквомногихслучаяхпотенциальноевзаимодействиеможнопредвидетьнаосновезнанийопрепарате (пероральнаябиодоступность, механизмэлиминации, выраженностьтоксичныхэффектов).
Однакосуществуютиболеепростыепутирешенияданнойпроблемы. Так, взаимодействиеможетбытьпредотвращенозасчетотказаотодновременногоназначениявзаимодействующихпрепаратов, посколькучастобываютдоступныидругиетерапевтическиестратегии. Примеромявляетсяиспользованиерациональныхкомбинацийгипотензивныхпрепаратов (вчастности, АРАитиазидныйдиуретик), чтопозволяетнетолькоизбежатьпобочныхэффектов, ноиусилитьэффективностьтерапии. Крометого, необходимоболееширокоиспользоватьпрепараты, которыевсилусвоихфармакокинетическихсвойствпрактическиневступаютвлекарственныевзаимодействияи, следовательно, сочетаютсясцеломрядомдругихмедикаментов.