Ультразвуковой сонографии ложа щитовидной железы и зон регионарного метастазирования;
Сцинтиграфия всего тела после введения 131I;
Определение уровня сывороточного ТГ;
У молодых больных ДРЩЖ с отдаленными метастазами отмечена большая эффективность РЙТ и лучший долговременный прогноз. Положительный эффект РЙТ Dottorini M.E. et al. (1997) отмечали у 75% детей, имеющих легочные метастазы при 100% выживаемости за период наблюдения в среднем 137 месяцев. Samuel A.M., et al. (1998) находит полное излечение легочных метастазов у детей и подростков 30,8%, частичный эффект – 65,4%, прогрессирование –3,8%.
Легочные метастазы поддаются лечению радиоактивным йодом значительно лучше и предполагают длительную ремиссию. Наибольшую эффективность РЙТ имеет при лечении «рентгенонегативных» метастазов, концентрирующих йод. У взрослых больных опухолевая регрессия отмечается в 54% легочных, 33% костных, 29% медиастинальных метастазах и не наблюдается при метастазах в головной мозг.
Существуют и более пессимистические взгляды на результаты РЙТ. Пооценке Sisson J.C., at al. (1996), полная ремиссия метастазов ДРЩЖ в легких при использовании индивидуального выбора активности от 60 до 350мКи достигнута только в 17%, а положительная рентгенологическая динамика в 50%.
Фармакокинетика 131I имеет следующие особенности:
накопление в отдаленных очагах находят у 80% пациентов с папиллярным РЩЖ и у 96% с высокодифференцированным и минимально инвазивным фолликулярным РЩЖ и только в 54% пациентов с малодифференцированной или широко инвазивным ФРЩЖ;
накопление отмечают у 90% молодых пациентов и только у 56% больных старше 40 лет;
у 95% больных с легочными метастазами, которые не определяются рентгенологически, у 88% в случае микроочаговых и только 37% больных с крупноочаговыми метастазами в легких.
К сожалению, только около 2/3 – 3/4 метастазов ДРЩЖ со временем сохраняют йоднакапливающую функцию.
Результаты лечения зависят от величины поглощенной дозы в опухолевых очагах, которая определяется четырьмя факторами: 1) интенсивностью накопления радиойода, 2) Т1/2 эффективным, 3) объемом неопластической ткани и 4) введенной активностью.
В 1983г. Maxon H.P. и соавт. показали, что главная причина неудачи при РЙТ метастатических очагов была в коротком Т1/2 эфф., который при наличии ответа опухоли на лечение в среднем составил 72,7 часа, в то же время при отсутствии ответа 45,8 часа. У 95% пациентов ткань железы была выключена при подведении к тиреоидному остатку более 300Гр (30 000 рад), и только у 43% получивших меньшую дозу. До 86% — 98% положительного эффекта лечения метастатических фокусов в наблюдается при достижении дозы 80 – 140Гр. Значительно менее эффективно лечение при 40 – 80Гр. Эффект РЙТ при поглощенной дозе менее 35Гр отсутствует. Необходимая суммарная поглощенная доза в регионарных метастазах для их полного излечения оценивается, по крайней мере, в 100Гр.
В ряде случаев микроочаговые легочные метастазы (менее 1-2мм) не поддаются лечению по причине того, что максимум энергии -излучения приходится вне очага – мишени. Биопсия легочных метастазов ДРЩЖ показала, что некоторые были слишком малы, чтобы образовывать фолликулы способные эффективно задерживать йод. Причина радиорезистентности больших метастазов, возможно, в низкой васкуляризация, появление резистентных субклонов, центральном некрозе очага.
Примерно у четверти больных рецидивные и метастатические очаги тиреоидной карциномы утрачивают йоднакапливающую функцию. Уменьшение накопления радиойода в опухолях щитовидной железы вероятно происходит по причине снижения экспрессии гена натрий+/йод- транспортера. Есть мнение, что химиотерапевтические препараты (5-Фторурацил, Циклофосфан, Доксирубицин, Винкристин) в различной степени оказывают влияние на возрастание йодного накопления в опухолях с низкой дифференцировкой или потерявших способность к йодконцентрации.
Значительное повышение уровня ТГ при приеме ретиноидной кислоты («Роакутан»®), и возобновление гиперфиксации йода в очагах опухоли можно расценивать как проявление редифференцировки клеток ДРЩЖ. После 5-6 недельного курса лечения ретиноидной кислотой, отмечено возобновление накопления 131I у 50% больных и возрастание уровня ТГ у 63%.
Использование препаратов лития в качестве адъюванта РЙТ основано на его способности ингибировать выход радиоактивного йода из опухолевых очагов, тем самым, увеличивая Т1/2 эффективный более чем на 50%, что приводит к возрастанию поглощенной дозы в среднем в 2,3 0,58 раза..
Генерализованное лучевое воздействие на организм во время радиойодтерапии, особенно при проведении многократных повторных курсов, служит достаточно серьезный аргумент ее противников. При использовании терапевтических активностей, поглощенная доза на критические органы оценивается как 0,3 – 1,5 рад/мКи введенного 131I, около 0,15 – 0,5 рад/мКи на гонады, молочные железы и до 1,5 – 2 рад/мКи на стенку желудка, мочевого пузыря, слюнные железы. Предполагается, что дети в 2 – 3 раза радиочувствительнее взрослых. Поглощенная доза в нормальных тканях у детей колеблется 42-370 рад в сравнении с 20-190 рад для взрослого в зависимости от органа. По оценке хромосомные аберраций в лимфоцитах каждое введение 100мКи дает нагрузку порядка 0,5Гр (50 рад) на лимфоциты.
Среди негативных эффектов, сопровождающих лечение радиоактивным йодом: транзиторные лейкопения, тромбоцитопения, анемия. При дальнейшем наблюдении не отмечено стойких изменений крови. Временное угнетение клеточной активности природных киллеров у 13,8% больных, получивших высокие активности 131I, может предполагать повреждение иммунных функций. Через 6 месяцев после лечения клеточная активность лейкоцитов восстанавливается. Иногда наблюдается угнетение функции гонад: у женщин первые 2 месяца возможно нарушение менструального цикла, у мужчин — олигоспермия. Вредного влияния на фертильность, массу тела плода, частоту врожденных пороков и преждевременных родов не отмечено.
Наиболее подвержены лучевому воздействию слюнные железы. Дисфункция слюнных и слезных желез (Sicca-синдром), по мнению Solans R., et al. (2001), имеется у трети больных получивших РЙТ и у большинства носит транзиторный характер. По данным Alexander C. et al. (1998), сиаладенит наблюдается в 33%, ксеростомия до 4,4% и у 27% временное снижение аппетита и тошнота. Lin W.Y. (1996) нарушение саливации отметил в 5,4%, отечность, болезненность на шее — 1,8%, тошноту, боли в животе — 3,6%, кератоконъюнктивит в 14% случаев.
После многократных курсов радиойодтерапии существует вероятность развития лучевого фиброза легких при их диффузном метастатическом поражении. Риск развития лейкемии, второго рака возрастает до статистически значимого уровня только при высокой суммарной активности (> 600 – 700мКи). Но польза от проведения РЙТ, в плане снижения вероятности развития рецидива и лечения отдаленных метастазов, отсутствие стойких длительных побочных действий, многократно превышает возможный риск.
Сцинтиграфия всего тела после введения 131I является важным диагностическим инструментом для определения функционирующих метастазов. Чувствительность СВТ зависит от предварительной подготовки пациента и качества оборудования. Корректная интерпретация изображения требует должной квалификации и знаний физиологических законов распределения РФП и артефактов. Необходимо учитывать, что 131I может накапливаться в органах и тканях, не пораженных опухолью, т.е. давать ложноположительный результат. Гиперплазия тимуса и посттравматические изменения в черепе мимикрируют средостенные, черепные и церебральные метастазы. Диффузное включение 131I в проекции печени связано с путем биологического выведения йода и при повторной сцинтиграфии через несколько дней отсутствует. Однако, явное очаговое включение радиофармпрепарата может быть связано с метастазами ДРЩЖ в печень.
Противопоказаниями к радиойодтерапии являются:
общее тяжелое состояние больного, обусловленное сопутствующими заболеваниями;
гипо-, апластическое состояние костного мозга;
заболевания печени, почек, сопровождающиеся выраженным нарушением их функции (почечная, печеночная недостаточность);
острая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
тяжелые формы диабета;
туберкулез легких в активной фазе при наличии ОМ в легких;
беременность и лактация;
неконтролируемое поведение при психиатрических заболеваних.
Наблюдение за больными после лечения радийодом обязательно включает определение уровня сывороточного ТГ и сканирование всего тела после введения диагностической активности 131I через определенное время. При совместном использовании ТГ и СВТ имеют чувствительность 95,7%, специфичность 100% и точность 96,7%. В некоторых клиниках проводят мониторинг ТГ, а сканирование назначают только при повышении его уровня. Чтобы избежать эффект блокирования, если понадобится последующее введение терапевтической активности, предлагается заменять 131I на 123I. Важна правильная интерпретация уровня ТГ, учитывающая содержание антител и условия проведения анализа: при стимуляции ТТГ или во время супрессивной гормонотерапии. Уровень ТГ во время приема Тироксина ниже, чем при его отмене. Существует проблема т.н. «негативной СВТ» при повышенном уровне тиреоглобулина, наблюдаемой примерно в 13% случаев. McDougall I.R. (1995-1997) не видит необходимости предпринимать введение терапевтической активности 131I в подобной ситуации, Schlumberger M., Pacini F. (1999) полагают ее целесообразность.
После лечения радиойодом, повышенная концентрация тиреоглобулина в крови может оставаться достаточно длительно и полное его отсутствие наблюдается не всегда. При понижении уровня тиреоглобулина в динамике, радиойодтерапии не требуется, но при динамическом увеличении ТГ возможен рецидив и/или прогрессирование опухоли.
Существуют разночтения в установлении минимально допустимого уровня ТГ: менее 2нг/мл, менее 5 или до 10нг/мл. В последние годы появилась замечательная возможность улучшения качества диагностики и лечения с использованием рекомбинантного человеческого ТТГ, позволяющего проводить контроль, а если надо и лечение радиойодом без отмены тиреоидных гормонов. Возрастание уровня тиреоглобулина после введения рекомбинантного ТТГ у 3/4 больных ассоциировалось с положительной СВТ. Сама идеология мониторирования по содержанию тиреоглобулина в крови подразумевает, что терапевтические дозы радиойода используются при его увеличении без других клинических проявлений и, даже, при негативном диагностическом сканировании. При СВТ после введения терапевтической активности обнаруживаются не диагностированные рецидивы или метастазы в 94% подобных ситуаций. В последнее время появляются иные методы, такие как позитронно — эмиссионная томография с 18FDO, находящие приложение в диагностике предполагаемых метастазов у пациентов с негативной СВТ. Ежегодное наблюдение, включающее сцинтиграфию всего тела, измерение ТГ, в течение первых 5 лет, должно проводиться у всех больных. Melliere D., et al. (2000) рекомендуют наблюдать больных с распространенными стадиями ДРЩЖ не менее 10 лет, но большинство онкологов отмечают необходимость пожизненного наблюдения.