гии.Через систему нейрогуморальной регуляции ГБО осуществляет
влияние на биологические процессы,стимулируя или ингибируя мета-
болическую активность различных клеток.
ТОКСИЧНОСТЬ КИСЛОРОДА И ЕГО АКТИВНЫХ ИНТЕРМЕДИАТОРОВ
(смысл ПОЛ)
В последние годы широкое распространение получила свобод-
но-радикальная теория токсического действия кислорода,связываю-
щая повреждающий эффект гипероксии с высокореактивными метаболи-
тами молекулярного кислорода.Молекулярный кислород (диоксиген) в
процессах аэробного метаболизма активируется путем переноса на
него электронов.
В организме существует два типа использования кислорода
клеткой,или два пути окисления,сопряженных с активацией молеку-
лярного кислорода:
1.оксидазный
2.оксигеназный
1.-происходит четырехэлектронное восстановление кислорода с
образованием воды.Таким образом,образуется универсальное биоло-
гическое топливо-АТФ и малотоксичные для клетки вода и углекис-
лота.
2.-происходит прямое присоединение кислорода к органическим
веществам,при этом полного четырехэлектронного восстановления
- 8 -
кислорода не происходит,а наблюдается неполное одноэлектрическое
его восстановление.Появление неспаренного электрона в молекуле
кислорода придает свойства активного радикала, получившего наз-
вание супероксидантного анион-радикала (О 42 5.- 0).
Присутствуя (в норме) в малых концентрациях ( 10 5-12 0-10 5-11 0),
эти радикалы неоказывают повреждающего действия,однако при уве-
личении О 42 5.- 0,складывается ситуация,реально угрожающая нормально-
му протеканию важнейших метаболических реакций,проницаемость
мембран и существованию клетки.Одним из условий,создающих подоб-
ную ситуацию является избыточное насыщение тканей кислородом.В
эксперименте,подобное было получено на крысах,при воздействии
ГБО 1,2 АТА-26-29 часов.
Повреждающее действие (О 42 5.- 0) на ткани реализуется через
инициирование реакций свободнорадикального перекисного окисления
липидов (ПОЛ) в мембранах клеток или клеточных органелл,измене-
ния структуры ДНК,РНК и белков, инактивацию Н-группы тиоловых
ферментов,глютатиона и деградацию макромолекул гиалуроновой
кислоты.
В последние годы установлено,что (О 42 5.- 0)в водных растворах
не очень реактивен.Поэтому скорее всего повреждающий эффект на
ткани оказывает не (О 42 5.- 0),а его высокоактивные производные,такие
как синглетный кислород ( 51 0О 42 0) и гидроокисный радикал (ОН 5.- 0).Эти
высокоактивные радикальные формы кислорода обладают выраженной
способностью реагировать с эндогенными субстратами,образующими
структуры организма,прежде всего с мембранными фосфолипида-
ми,причем один из атомов или вся молекула кислорода включается в
окисляемый субстрат,что характерно для оксигеназного окисления.В
результате таких реакций инициируется ценное свободнорадикальное
- 9 -
окисление липидов,в ходе которого образуются перекисные соедине-
ния.Отсюда этот процесс в целом получил название перекисное
окисление липидов (ПОЛ).
Выделяют следующие механизмы для для продуктов ПОЛ в био-
мембранах:
1."разрыхление "гидрофобной области липидного биослоя мемб-
ран;
2.разрушение веществ,обладающих антиоксидантной активностью
(витаминов,стеридных гормонов,убихинона) и снижение концентрации
тиолов в клетке,
3.образование перекисных кластеров,являющихся каналами про-
ницаемости для ионов Са" (и др.)-----ведет к возникновению из-
бытка Са" в клетках-----повреждающее действие на сердце;
4.изменение функциональных свойств белков,входящих в состав
мембран и мембраносвязывающих ферментов и рецепторов (от их ак-
тивации до полного ингибирования);и др.механизмы.
Общий вывод:
Отдавая должное важной роли ПОЛ в патологии биомембран,сле-
дует указать и на то,что и активные формы кислорода могут оказы-
вать деструктивное воздействие на клетки посредством,например,
инактивации SH-групп ферментов и взаимодействия ДНК и гиалуроно-
вой кислотой.Свободные радикалы,О 42 5.- 0 и 51 0О 42 0 могут прямо атаковать
мембранные белки,вызывая их конформационные изменения и деграда-
цию,что нарушает структуру и функцию белковолипидных комплексов
мембран и связанных с ними ферментных ансамблей.Все это вызывает
большие нарушения функциональных свойств ферментов,бел-
ков,РНК,ДНК,а также повреждения мембран митохондрий,саркоплазма-
тичесой сети и лизосом,деградацию полирибосом и угнетение синте-
- 10 -
за белков,что сопровождается угнетением окислительного фосфоре-
лирования,высвобождением аутомических ферментов,глубокими расс-
тройствами функции и гибелью клетки.
АНТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА
Систему защиты можно разделить на :
1.физиологическую
2.биохимическую
К физиологической относят:
1)наличие каскада уровней РО 42 0,понижающегося от альвеол
к клеткам;
2)уменьшение локального кровообращения в тканях при
увеличение РО 42 0 в крови;
3)наличие дистанции и высокого сродства цитохромокси-
дазы к кислороду.
К биохимической относят:
1)строго определенная ориентация липидов в белково-ли-
пидных комплексах и большая плотность упаковки ненасыщенных жир-
ных кислот в фосфорелирующих мембранах,затрудняющая доступ у ним
кислорода и его активных форм;
2)наличие системы ферментов,ответственных за разруше-
ние активных форм кислорода свободных радикалов,а также фермен-
тов,участвующих в разложении гидроперекисей нерадикальным путем;
3)наличие системы низкомолекулярных регуляторов,обла-
дающих антиокислительными свойствами.
К естественным антиоксидантам относятся:
а)витамины группы Е;
б)стероидные гормоны;
в)аминокислоты,содержащие SH группы (глютатион,цисте-
- 11 -
ин,цистамин);
г)аскарбиновая кислота;
д)витамины группы А,В,К и Р;
е)убихинон;
ж)мочевина и др.
Биооксиданты (особенно альфа токаферол)обладают способ-
ностью реагировать с перекисными радикалами липидов,инактивиро-
вать их и, таким образом обрывать цепи свободнорадикального ПОЛ.
4)наличие антирадикальных цепей,обеспечивающих поток
Н 5+ 0,генерируемых при биологическом ферментативном окислении к ин-
гибиторам,предотвращающим образование свободных радикалов;
5)наличие системы,регулирцющей обмен фосфолипидов
мембраны и влияющей на скрость иницирования и продолжения цепно-
го переноса путем изменения состава ненасыщенных жирных кислот
фосфолипидов.
ПОЛ,АНТИОКСИДАНТНЫЕ СИСТЕМЫ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГБО
В настоящее время действут концепция, связывающая первичные
патогенетические звенья механизма токсического действия кислоро-
да с увеличением стационарной концентрации активированных форм
кислорода и интенсификации перекисного и свободнорадикального
окисления.
Гипербарический кислород (4,1 АТА-15 мин.) в эксперименте
вызывает резкое увеличение скорости ПОЛ в изолированной пече-
ни,причем токаферолдефицитные животные были более чувсьвительны
к действию гипероксии;то же было получено (экспериментально) при
действии избытка кислорода на другие органы животных.
Клинически же выраженная кислородная интоксикация на уровне
- 12 -
организма проявляется в двух формах:
1) острой и
2) хронической
При острой форме на первый план выдвигается поражение ЦНС,
а при хронической-поражение легких.
Однако необходимо знать,что существует различный диапазон
между терапевтическим и токсическим действием ГБО.
Практически можно считать,что условный градиент "токсичнос-
ти"ГБО является давление 3 АТА, при котором возникает реальная
угроза кислородной интоксикации.
Поэтому в клинической практике используют ГБО в значительно
меньших дозировках,не чреватых какими-либо негативными проявле-
ниями.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГБО
1.Умеренная "физиологическая" активация свободнорадикальных
реакций ПОЛ
ГБО оказывает (по крайней мере частично) свое терапевтичес-
кое влияние пока некоторая активация ПОЛ компенсируется адекват-
ными изменениями всех звеньев антиокислительной системы.Когда
исчерпывается резервная мощность антиоксидантных механизмов и
нарушается это равновесие начинает проявляться разрушающее дейс-
твие ПОЛ на метаболизм,функцию и структуру клеток.
2.Повышение интенсивности биоэнергетических процессов
На фоне ГБО происходит активация окислительного фосфорили-
- 13 -
рования и усиление энергообразования в ткани.Установлено,что
увеличение Ро 42 0 в ткани приводит к ускорению транспорта электро-
нов по редокс-цепям митохондрий и микросомам.При этом умеренная
гипероксия сдвигает отношение АТФ/АДФ.ФН до уровня близкого к
максимальному;тем большее значение это действие ГБО приобретает
при гипоксических состояниях.
3.Активация дезинтоксикационных процессов
Активация осуществляется через ингибирование образования
токсических метаболитов,активацию их разрушения и стимуляцию ге-
неза малотоксических веществ.
4.Активация биосинтетических регенераторных процессов
При воздействии ГБО в нервных элементах отмечаются признаки
повышенной функциональной активности,выражающиеся в усилении си-
наптической деятельности и возбуждении арен-и холенергических
структур в сочетании с повышением синтеза РНК и усилением ак-
сонплазматического тока.При ишимии г.м. с помощью ГБО происхо-
дит увеличение количества и размеров синаптических пузырь-
ков,предохранение пре-и постсинаптических мембран от деструкции
и активация новообразования митохондрий путем их деления.