При Х-сцепленном рецессивном типе наследования, который характерен для таких сравнитнльно распространённых болезней, как гемофилия и некоторые типы мышечной дистрофии, гетерозиготы фенотипически будут здоровыми. Ими являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы. У женщины болезнь развивается лишь в том случае, если мутацию несут обе Х-хромосомы, возможно проявление такой мутации при кариотипе 45Х. Такие случаи исключительно редки, так как браки между гетерозиготной женщиной и больным мужчиной. В основном эти формы патологий встречаются среди мужчин, у которых патологический ген проявляет своё действие в гомозиготном состоянии. На практике источником обычного потомства являются браки гетерозиготных женщин и здоровых мужчин. В таком браке сегрегационные характиристики сибсов будут следующие:
1) больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых и больных мужчин составляет 1:1.
2) Все гетерозиготные дочери будут носительницами аномального гена, их соотношение с дочерями без аномального гена будет составлять 1:1.
Х-сцепленный доминантный тип наследования.
Присущ немногим формам патологии, например, витамин
D-рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы, так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной наблюдаются следующие особенности наследования патологий:
1) все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть передана только Y-хромосома;
- 17 -
2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.
Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном топе наследования (1:1),и половых различий также не должно быть. Отмечается более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует компенсирующее действие нормального аллея. В литературе описаны родословные при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых нет сибсов мужского пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их внутриутробную гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве только женщины, около половины их больны, в анамнезе могут значиться спонтанные аборты и мёртворождения плодов мужского пола.
Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов. Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.
МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ПЕРВИЧНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО
ДЕФЕКТА.
При рассмотрении истории открытия моногенных нозологических форм хорошо видно, что самый продолжительный, примерно до середины 50-х годов, её период связан с выделением таких форм на основе клинико-генеалогического обследования семей. Этот период тем не менее не является очень результативным. Например, выделенные в настоящее время 18 генетических форм наследственных мукополисахаридозов, обусловленные мутациями
- 18 -
11-12 разных генов, клинически формируют всего два несильно различающихся фенотипа, и на основании клинической картины и типа наследования были открыты только две нозологические единицы – синдром Гурлер и синдром Хантера. Такое же положение сложилось с другими классами наследственных дефектов обмена веществ. Обнаружение и описание наследственных болезней не следует считать законченным. В настоящее время известно около двух тысяч менделирующих патологических состояний. Теоретически, исходя из общего количества структурных генов порядка 50-100 тысяч, можно было бы считать, что большая часть патологических мутантных аллелей ещё не открыто. Даже если признать, что многие такие мутации летальны, а другие, наоборот, не затрагивают серьёзных функций и проходят клинически нераспознанными, то и тогда следует ожидать продолжение открытия всё новых форм наследственной патологии. Но можно с уверенностью сказать, что наиболее распространённые и дающие чёткую клиническую картину болезни уже описаны. Вновь открываемые формы явлвются следствием редких мутаций. Кроме того, с генетической точки зрения, приведут мутации того же гена, но затрагивающие новые его структуры или являющиеся иными по своей молекулярной природе (например, мутации в регуляторной, а не структурной части гена). Вот почему открытие новых мутантных аллелей, дробление известных болезней на генетически различающиеся формы неотделимы от подключения к традиционному клинико-генетическому анализу новых генетических подходов, которые позволяют выходить на более дискретные и приближающиеся к элементарным признаки.
Первое место при этом занимают биохимические методы. Впервые биохимический подход был применён и оказался весьма плодотворным в начале нашего века при клинико-генетическом изучении алькаптунурии. Именно в результате этого исследования для одной из наследственных болезней был найден биохимический менделирующий признак, в форме избыточного выделения с мочой гомогентизиновой кислоты и высказано предположение, что существуют сходные врождённые болезни обмена веществ со своим специфическим боихимическим дефектом. В настоящее время в биохимической генетике описано более 300
- 19 -
наследственных болезней обмена веществ с изученой аномалией. В клинической практике для биохимической диагностики известных болезней обмена веществ применяют систему качественных и полуколичественных тестов, с помощью которых удаётся уловить нарушенное содержание продуктов обмена (например, избыточное выделение с мочой фенилпировиноградной кислоты при фенилкетонурии или гомоцистина при гомоцистинурии).Применение различных видов электрофореза и хромотографии раздельно и в комбинации, а также других методов позволяет установить, какое метаболическое звено нарушено. Для выяснения того, какой фермент или иной белок вовлечен в метаболический эффект и в чём состоит изменение белка, используют, как правило, не только биологические жидкости, но и клетки больного, применяют сложные методы определения содержания фермента, его каталитической активности и молекулярной структуры.
К биохимическим методам примыкают имеющие самостоятельное значение для расшифровки природы мутаций непосредственно в ДНК молекулярно-гентические методы. Традиционно их применение возможно после выявления дефекта в соответствующем генном продукте, однако пока оно реально для немногих случаев патологии, например, для мутаций глобиновых генов.
Плодотворность биохимических методов исследования в значительной мере бусловлено тем, что биохимический анализ биологических жидкостей дополнен анализом клеток организма. Генетический биохимический анализ на клетках оказался решающим в переходе к биохимической диагностике с анализом метаболитов на исследование непосредственно ферментов и структурных белков, в частности клеточных рецепторов.
Это привело к открытию первичных дефектов белковых молекул и многих наследственных болезней. Близки биохимическим методам по своим возможностям иммунологические методы. На методах оценки уровня сывороточных иммуноглобулинов разных классов, а также состояния клеточного иммунитета основана диагностика и углублённое изучение генетических форм различных наследственных иммундефицитных состояний. Видное место в арсенале этих методов занимают классические серологические
- 20 -
реакции с эритроцитами или лейкоцитами для определения состояния поверхностных антигенов. В последние годы всё более широкое применение получают радиоиммунохимические методы определения дефекта гормонов и некоторых других биологически активных веществ.
Все указанные методы применяются для выявления биохимических дефектов и молекулярной природы мутаций с популяционно-географическим подходом. Значение этого подхода состоит в том, что редкие дефекты и мутации могут возникать преимущественно в каких-то определённых географических регионах в связи со специфическими условиями окружаюшей человека среды. Достатачно вспомнить о преимущественном распространении разных геноглобинопатий, особенно в зонах распространения малярии. Изолированные популяции с большим количеством кровных браков нередко служили источником открытия новых мутаций в связи с более частым выщеплением гомозигот при рецессивном состоянии. Популяционно-географический подход помогает также при больших выборках больных скорее дифференцироватьфенотипически сходные, но генетически различные мутации.
БОЛЕЗНИ С ВЫЯСНЕННЫМ
ПЕРВИЧНЫМ БИОХИМИЧЕСКИМ
ДЕФЕКТОМ.
По существующим биохимическим оценкам, основанным на изучении метаболических превращений известных продуктов обмена, в организме человека должно функционировать не менее 10000 различных ферментов. К настоящему времени наследственные дефекты найдены приблизительно для 140-150 ферментов, то есть для 1-2% от числа теоретически возможных. Анализ состава ферментов, для которых известны генетические дефекты, позволяет охарактеризовать обнаруженные генетические дефекты и наметить перспективы дальнейших их поисков.
Обмен любых веществ в организме складывается из двух сопряжённых процессов – ферментального расщепления молекул