Атипичные нейролептики и познавательная функция
В последнее время, однако, помимо указанных особенностейвыделяют еще одну. К ней относят благотворное влияние атипичных нейролептиков на протекание нейрокогнитивных процессов у больных шизофренией (Meltzer иMcGurk, 1999).
Именно последняя особенность и отличает принципиально атипичные нейролептики от классических препаратов. Последние, как известно,сами по себе вызывают значительное ухудшение нейрокогнитивных процессов. При этом нарушается выполнение специальных тестов, требующих мобилизацииисполнительных функций, функций речи, оперативной памяти и внимания. Существенно, что корректоры холинолитического ряда (паркопан, акинетон) сами посебе не только не улучшают, но и ухудшают показатели нейрокогнитивного функционирования. Отрицательный эффект оказывают и транквилизаторыбензодиазепинового ряда и антидепрессанты. Поэтому атипичные нейролептики в этом плане являются пока единственным исключением. Во всяком случае,увеличивающийся поток публикаций по новым антипсихотическим препаратам продолжает подтверждать их эффективность в плане устранения нейрокогнитивныхнарушений у больных шизофренией по мере длительного применения.
Вероятно, что часть нейрокогнитивных расстройств (какихименно, еще предстоит выяснить) является показателями, коррелирующими не столько с психическим состоянием больных, сколько с параметрами, отражающимиособую предрасположенность к заболеванию шизофренией. Ранее подобные характеристики в специальной психиатрической литературе получили название traitmarkers и противопоставлялись state markers, т.е. показателям статуса больного. Подобная дихотомия соприкасается с представлениями А.В.Снежневского (1973) о"Nosos et pathos schizophreniae", что подразумевает наличие особого типа мышления и даже изменений личности у здоровых родственников больныхшизофренией. Иначе говоря, даже при явном отсутствии указаний на манифестные психозы у близких родственников больных шизофренией, в их мышлении можноувидеть особую специфику, близкую к больным шизофренией, а в образе жизни – особый стиль, который ранее в немецкоязычной литературе получил название"verschrobenheit".
Основываясь на предварительных результатах исследования иобширных данных литературы, можно предположить, что атипичные нейролептики по гамме своих клинических эффектов адресуются не только к психопатологическойсимптоматике в традиционном понимании, но и к познавательным нарушениям на субклиническом уровне у здоровых родственников больных шизофренией и больных впреморбидном периоде. Данное предположение носит сугубо умозрительный и спекулятивный характер, тем не менее, если оно будет подтверждено, то атипичныенейролептики можно будет использовать как профилактические препараты в группах риска по шизофрении, т.е. у родственников первой степени родства.
Возвращаясь к атипичным нейролептикам, следует сказать, что именно они (рисперидон, кветиапин и оланзапин) позволяют нормализоватьпротекание познавательных функций у больных шизофренией и именно в этом состоит их принципиальное отличие от старых нейролептиков, в том числе и переходных. Вовсяком случае, данные литературы по эффективному влиянию таких препаратов, как тиоридазин, сульпирид и флупентиксол, на нейрокогнитивные процессы пришизофрении пока отсутствуют. Из этого следует, что указанные старые препараты не могут пока с полным основанием считаться атипичными, хотя не исключено, чтои в этой области они могут вызывать положительный эффект.
Механизм действия и клинический эффект
Весьма интригующим в психофармакологии остается вопрос осоотношении механизма действия того или иного препарата со спектром вызываемых им клиническихэффектов.
Применительно к традиционным нейролептикам ответ на данный вопрос был получен давно, и сейчас считается, что их механизм действия имеетодну общую особенность – способность блокировать D2-дофаминергические рецепторы. В отношении новых нейролептиков все остается гораздо сложнее, хотяопределенные предположения имеются.
Полагают, что в механизме действия атипичных нейролептиковдалеко не последнюю роль играет их способность блокировать 5-НТ2А-серотонинергическиерецепторы. Действительно, для большинства новых нейролептиков это является как бы их общим знаменателем. Проблема, однако, усложняется тем, что подобноесвойство наблюдается не только у атипичных, но и у некоторых классических нейролептиков.
В этой связи было предположено, что большее значение имеют не показатели абсолютного связывания нейролептиками 5-НТ-2А-рецепторов,а отношение этого показателя к величине связывания D2-дофаминергических рецепторов.
Основные данные по этим закономерностям представлены ниже в таблице для большинства атипичных и некоторых традиционных антипсихотическихпрепаратов.
Как следует из представленной таблицы, действительно, способность блокировать серотонинергические рецепторы в наибольшей мерехарактерна для атипичных нейролептиков, хотя достаточно сильно выражена и у таких классических препаратов, как хлорпромазин (3-е место) и локсапин (4-еместо). В то же время у атипичного препарата кветиапин эта способность выражена весьма слабо (2-е место от конца).
Не дает полного представления и способность связываться с ДА-рецепторами, равно как и значение отношений связывания ссеротонинергическими рецепторами к дофаминергическим рецепторам. Примечательно, что по значению последнего показателя хлорпромазин превосходит в 2,6 разарисперидон, 11,4 раза сертиндол, 4,9 раза оланзапин и 24,8 раза кветиапин. Иначе говоря, если следовать предложенной парадигме, согласно которой уатипичных нейролептиков тропизм к серотонинергическим рецепторам должен превышать сродство к D2-ДА-рецепторам, то хлорпромазин, как илоксапин, с полным основанием должен считаться атипичным нейролептиком, что звучит как нонсенс.
С другой стороны, кветиапин, у которого показатели этого отношения составляют менее 1, должен рассматриваться как классическийнейролептик, что также противоречит клинической реальности.
Таким образом, можно считать, что соответствия междуклиническим и нейрохимическим подходом в оценке принадлежности препаратов к группе типичных или атипичных не существует. Очевидно, в расчет необходимопринимать комплекс и других нейрорецепторных взаимодействий и именно из этого и может возникнуть относительно правильное представление о месте препарата всистеме координат по "типичности-атипичности". Вполне вероятно, что определяющим здесь будет конечный результат взаимодействия несколькихнейромедиаторных систем, что еще требуется установить.
С другой стороны, категория "типичности-атипичности" основана пока исключительно на клиническихзакономерностях, биологическая суть которых пока еще не ясна. Это в конечном счете указывает на то, что различия между классическими и атипичными нейролептикамимогут носить весьма условный и количественный характер, что не позволяет говорить о жестком противопоставлении этих групп препаратов.