Наиболее однозначные данные получены о положительном влиянии верапамила. Влияние ?-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ менее однозначно [12]. Сравнительная оценка влияния верапамила и каптоприла на гипертрофию миокарда и диастолическую функцию после 6 мес лечения больных ГБ II стадии без увеличения полости левого желудочка, проведенная нашими сотрудниками (М. Н. Глотов, А. И. Пшеницин), не выявила параллелизма между регрессом гипертрофии и улучшением диастолической функции. Терапия верапамилом привела к улучшению обоих показателей. Каптоприл, хотя и вызывал даже больший регресс гипертрофии, но не привел к улучшению диастолической функции. При этом при лечении каптоприлом отмечено достоверное возрастание фракции выброса левого желудочка. Отсутствие положительных изменений диастолической функции левого желудочка, вероятно, связано с малым влиянием капотена на образование коллагена, ответственного за ригидность, релаксацию желудочка.
Артериальная гипертензия вызывает также изменения в артериях почек. В прошлом (50-60-е годы) поражения почек встречались очень часто [15] и проявлялись развитием злокачественной гипертензии (7% больных), протеинурии (42% больных) и уремии (18% больных). К наиболее раннему проявлению нарушения функции почек у больных с АГ в настоящее время относят микроальбуминурию [З].
Увеличение содержания в крови мочевой кислоты, выявляемое примерно у 25% больных, связывают с поражением сосудов почек [16]. Общепринятым фактом является то, что гипотензивная терапия защищает почки от их поражения. Проведенные исследования показали, что защитный эффект наиболее выражен при лечении антагонистами кальция и ингибиторами АПФ по сравнению с диуретиками и ?-адреноблокаторами [13]. Однако у больных с протеинурией в связи с АГ и сахарным диабетом или с почечной недостаточностью дигидропиридиновая группа антагонистов кальция менее эффективна, чем верапамил или дилтиазем [б].
В экспериментальных исследованиях было установлено, что повышение уровня АД сопровождается нарушением функции эндотелия сосудов. Отмечено, что характер этих нарушений не одинаков на различных моделях АГ и в различных участках сосудистого русла. Наиболее часто страдает эндотелийзависимая релаксация сосудов мозга, почек и аорты. Дисфункция эндотелия играет определенную роль, наряду с другими факторами, в повышении сосудистого сопротивления и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Возникновение последних может быть обусловлено нарушением образования простациклина и других простаноидов, под влиянием которых происходит преобразование ангиотензина 1 в ангиотензин II, инактивируются кинины, нарушается образование эндотелийзависимого релаксирующего фактора (МО группы). Последний, а также простациклин играют важную роль в предупреждении агрегации тромбоцитов и образования тромбина, индуцируемого тромбопластином [21].
В эксперименте было показано, что гипотензивная терапия восстанавливает нарушенную функцию эндотелия. У человека ее восстановление представляется более сложной задачей и, в частности, из-за того, что значительная часть сосудистой стенки может иметь атеросклеротические изменения.
Антагонисты кальция оказывают положительный эффект на функцию тромбоцитов, тормозят образование новых атеросклеротических бляшек, обладают некоторым антиэндотелиновым действием, увеличивают податливость и растяжимость артерий. Ингибиторы АПФ, уменьшая образование ангиотензина II, который стимулирует митогенез, должны уменьшать или предупреждать развитие гипертрофии гладкой мускулатуры артерий. Непосредственный эффект этой группы препаратов проявляется увеличением диаметра артерий, в том числе крупных (глубокой артерии плеча, сонной артерии), что связано также с увеличением податливости и растяжимости сосудистой стенки [18, 23].
Артериальная гипертензия сопровождается не только органными поражениями, но и нарушениями метаболизма липидов и углеводов.
По данным Фремингемского исследования, холестерин выше 240 мг% (6, 21 ммоль/л) регистрируется у 40%, а выше 200 мг% (5, 17 ммоль/л) - у 85%, а-холестерин ниже 35 мг% (0, 9 ммоль/л) - у 25%, ожирение - у 40-75%, сахарный диабет - у 15%, а гиперинсулинемия - у 50% больных с АГ. Наличие перечисленных основных нарушений метаболизма увеличивает риск развития ИБС у таких больных в течение ближайших 10 лет жизни в 14 раз.
Роль гиперинсулинемии пока неясна. Ее возникновение связывают с уменьшением чувствительности к инсулину. Она регистрируется не только при ожирении, сахарном диабете II типа, но и у больных с АГ, не имеющих избыточной массы тела и сахарного диабета. Причинно-следственные отношения между АГ и гиперинсулинемией изучены недостаточно. Предполагается, что инсулин может повышать АД в результате увеличения реабсорбции натрия, активации симпатоадреналовой системы, нарушения трансмембранного транспорта ионов (в частности, кальция), гипертрофии резистивных сосудов. И наоборот, АГ может снижать чувствительность к инсулину, благодаря нарушению поступления глюкозы в клетки скелетной мускулатуры из-за повышения ответа на вазоконстрикторные влияния, нарушения сосудорасширяющей реактивности и структурных изменений сосудистой стенки. Общим для АГ и для снижения чувствительности к инсулину может быть активация симпатоадреналовой системы.
Более значимое уменьшение риска возникновения ИБС у больного с АГ, очевидно, может быть достигнуто не только в результате более значительного снижения АД, но также в результате проведения мероприятий по контролю всех других факторов риска. Кроме того, при осуществлении длительного контроля АД предпочтение в выборе терапии должно быть отдано препаратам, которые не оказывают отрицательного влияния на метаболические нарушения. Во многих исследованиях было продемонстрировано, что диуретики достоверно увеличивают в плазме крови содержание общего холестерина, холестерина в липопротеидах низкой плотности и триглицеридов, а блокаторы ?-адренорецепторов не только повышают содержание липидов атерогенных классов, но и снижают содержание антиатерогенных липопротеидов. Отмена их сопровождается значимым уменьшением вызванных нарушений метаболизма липидов [10].
Диуретики и ?-адреноблокаторы также способствуют снижению чувствительности к инсулину и повышают его содержание в крови. Длительная гиперинсулинемия провоцирует гипертрофию мышечных клеток сосудистой стенки и способствует, вероятно, атерогенезу [22].
Блокаторы ?-адренорецепторов отрицательно влияют на физическую активность. Кроме того, эти препараты и диуретики предрасполагают к импотенции.
Антагонисты кальция и ингибиторы АПФ не оказывают влияния на основные факторы риска. Ингибиторы АПФ даже в умеренной степени могут повысить чувствительность к инсулину и поэтому опосредованно могут оказывать положительное влияние на течение сахарного диабета II типа. Имеются сообщения, что препараты из данных групп тормозят развитие поражения почек и почечной недостаточности у больных с АГ, страдающих сахарным диабетом [17].
Таким образом, при выборе препаратов для длительной терапии больных с АГ в настоящее время важно учитывать не только их гипотензивную активность, но также их потенциально положительное влияние на другие факторы риска развития ИБС или возникновение осложнений у уже страдающих ИБС (табл. 3).
Приведенные в таблице показания для выбора препарата позволяют обеспечить индивидуальный подход к выбору терапии больных с АГ. Однако у многих больных монотерапия не оказывает достаточного гипотензивного действия. Так, например, каптоприл в дозе до 100 мг в сутки лишь у 25% больных со стабильно повышенным АД снижает его уровень в желаемых пределах (диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст). Монотерапия симпатолитиками (клофелин, допегит, препараты раувольфии) вообще нецелесообразна из-за малой эффективности, провокации кризового течения заболевания, большого числа побочных реакций, снижения качества жизни. Поэтому рекомендуется использовать их при необходимости усиления гипотензивного эффекта других препаратов на 3-4-й ступени комбинированной терапии. Для увеличения эффективности ингибиторов АПФ чаще всего прибегают к назначению диуретиков. В целом комбинированная терапия предполагает использование препаратов, принадлежащих к разным группам по механизму их гипотензивного действия.
Таблица 3
Факторы, определяющие индивидуальный выбор гипотензивной терапии
| Факторы | Первый выбор | Возможный выбор или необходимая осторожность | Нежелательно |
| 1. Синусовая тахикардия, гиперкинетический синдром, нарушения ритма сердца | ? -Адреноблокаторы, верапамил | Дилтиазем, а-адреноблокаторы, симпатолитики, ингибиторы АПФ | Диуретики |
| 2. Брадикардия, АВ-блокада, слабость синусного узла | Ингибиторы АПФ, дигидропиридиновая группа антагонистов | Диуретики1) | ? -Адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем, симпатолитики |
| 3. Ишемия мозга: - ишемический инсульт - субарохноидальное кровоизлияние | Дилтиазем, верапамил Нимодипин Натрия нитропруссид, диазоксид, арфонад | Ингибиторы АПФ2), другие вазодилататоры, диуретики, дигидропиридиновая группа антагонистов Са | ? -Адреноблокаторы, симпатолитики |
| 4. ИБС: - хронические формы - острые формы | ? -Адреноблокаторы (селективные. неселективные), антагонисты кальция ? -Адреиоблокаторы, инфузия нитратов, натрия нитропруссида | Ингибиторы АПФ, а-адреноблокаторы | Симпатолитики, сосудорасширяющие, диуретики, ? -адреноблокаторы с собственным симпатомиметическим действием |
| 5. Застойная сердечная недостаточность (систолическая форма) - отек легких | Ингибиторы АПФ, диуретики фуросемид, натрия нитропруссид, нитраты | Дигидропиридиновые антагонисты кальция3), а-адреноблокаторы | ? -Адреноблокаторы4), верапамил, дилтиазем |
| 6. Застойная сердечная недостаточность (диастолическая форма) - отек легких | Малые дозы диуретиков; верапамил, дилтиазем Фуросемид, ганглиоблокаторы | ? -Адреноблокаторы | Другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ |
| 7. Диабет сахарный | Ингибиторы АПФ, верапамил, дилтиазем | а, -Адреноблокаторы, Дигидропиридиновые антагонисты кальция | ?-Адреноблокаторы, диуретики |
| 8. Перемежающаяся хромота, болезнь Рейно | Антагонисты кальция, ингибиторы АПФ | а -Адреноблокаторы, диуретики | ? -Адреноблокаторы |
| 9. Стеноз почечных артерий (двусторонний или резко выраженный односторонний) | ? -Адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем | Другие вазодилататоры, диуретики | Ингибиторы АПФ |
| 10. Почечная недостаточность - креатинин < 2, 5 мг% (221 ммоль/л) - креатинин > 2, 5 мг% (221 ммоль/л) | Дилтиазем, верапамил, фуросемид Фуросемид, верапамил, дилтиазем | Ингибиторы АПФ, а -адреноблокаторы а, -Адреноблокаторы, другие вазодилататоры | Тиазидовые диуретики, антагонисты альдостерона,? -адреноблокаторы, растворимые в липидах (пропранолол, метопролол, сектраль) Те же препараты, а также ингибиторы АПФ, калийсберегающие препараты |
| 11. Острый гломерулонефрит | Фуросемид, диазоксид, гемодиализ | ||
| 12. Нарушение мочеиспускания при аденоме предстательной железы | а1, -Адреноблокатор | ? -Адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ | Диуретики, особенно петлевые, нифедипин |
| 13. Бронхиальная астма | Антагонисты кальция, ингибиторы АПФ | Другие вазодилататоры, диуретики | ? -Адреноблокаторы |
| Антагонисты кальция | Диуретики | Нерастворимые в липидах ? -адреноблокаторы5), Метилдопа | |
| 15. Дислипопротеидемия: -снижение содержания ЛПВП, гипертриглицеридемия - высокое содержание ЛПНП | Антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, а1 -адреноблокаторы | ? -Адреноблокаторы, диуретики ? -Адреноблокаторы Диуретики | |
| 16. Псориаз | ? -Адреноблокаторы, ингибиторы АПФ могут вызвать обострение | ||
| 17. Беременность - преэклампсия - эклампсия | Метилдопа Метилдопа, апрессин, нифедипин Магния-сульфат, нифедипин | Антагонисты кальция8), ? -адреноблокаторы7) | Ингибиторы АПФ, диуретики (в ранней стадии беременности) Диуретики, ингибиторы АПФ |
| 18. Злокачественная АГ | Фуросемид, ?-адреноблокаторы или симпатолитики, дигидропиридиновые антагонисты кальция | Ингибиторы АПФ, миноксидил, другие антагонисты кальция | |
| 19. Гипертонический криз (большой выброс катехоламинов): - феохромоцитома - синдром отмены клофелина - прием пищи, богатой тирамином (сыр, бананы), ингибиторы МАО | Лабетолол, фентоламин (тропафен) с ?-адреноблокатором Кпофелин Имипрамин, физипрамин | ||
| 20. Гипертонический криз: - без энцефалопатии - с энцефалопатией | Нифедипин, нифедипин с кпофелином Диазоксид, натрия нитропруссид, нифедипин, ингибитор АПФ, празозин9) |
Примечания: 1) Контроль гипокалиемии, особенно у больных ИБС;