В идеале L-T4 должен приниматься натощак, в одно и тоже время суток и, как минимум, с интервалом в 4 часа до или после приема других препаратов или витаминов.
Прием таких препаратов и соединений, как холестирамин, железа сульфат, соевые белки, сукральфат и антациды, содержащие гидроокись алюминия, которые снижают абсорбцию L-T4, может потребовать увеличения его дозы.
Увеличение дозы L-T4 может понадобиться при приеме пациентов рифампина и антиконвульсантов, которые изменяют метаболизм гормона.
Возвращаясь к обсуждению комплаентности пациентов, хорошо известно, что значительно хуже выполняются рекомендации по приему сразу нескольких препаратов, либо при необходимости сложного дробления таблеток. Например, при ограниченном количестве дозировок L-T4 назначение пациенту индивидуальной дозы в 75 и 125 мкг наталкивается на существенное неудобство. В США и многих странах Европы на рынке имеется до 12 дозировок L-T4. Появившиеся в последнее время в продаже препараты «Эутирокса» в дозировке 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг существенно облегчают проведение заместительной терапии гипотиреоза.
Оценка адекватности заместительной терапии
Целью лечения гипотиреоза является стойкое поддержание в организме уровня тиреоидных гормонов на уровне, который удовлетворяет физиологическим потребностям. На сегодняшний день, единственными клетками, реакция которых на уровень тиреоидных гормонов в организме может быть измерена количественно (то есть объективно) являются тиротропоциты аденогипофиза. Следует обратить внимание на то, что приведенные выше рекомендации предлагают при первичном гипотиреозе назначение такой дозы L-Т4, которая будет поддерживать уровень ТТГ не только в норме (обычно 0,4 — 4 мМЕ/л), но даже в пределах 0,5 — 1,5 мМЕ/л. Обсуждение этого вопроса закономерно вытекает из каждодневной клинической практики. Совершенно очевидно, что у одного и того же пациента уровень ТТГ может сохраняться в пределах нормы при назначении ему разных доз L-Т4. Какую дозу L-Т4 предпочесть, если уровень ТТГ остается нормальным как при назначении 100 мкг, так и при назначении 125 мкг в день? На 25 мкг больше или меньше? В связи с этим, рекомендация о целесообразности поддержания уровня ТТГ в более узком диапазоне, в частности на более низком уровне, как нельзя кстати. Эта рекомендация базируется на том факте, что у подавляющего большинства людей уровень ТТГ в норме как раз и составляет 0,5 — 1,5 мМЕ/л. Как было показано в Викгемском исследовании, результаты которого неоднократно цитировались в этой книге, уровень ТТГ более 2 мМЕ/л ассоциирован с повышенным риском развития гипотиреоза у носителей антител к ЩЖ [17]. Интересны недавно опубликованные результаты крупного популяционного исследования NHANES-III [8]. В него вошли 17353 жителя США в возрасте старше 12 лет. После исключения всех лиц с тиреоидной патологией (зоб, гипотиреоз, тиреотоксикоз и др.), принимающих препараты, влияющие на функцию ЩЖ, андрогенов и эстрогенов, а также беременных женщин был сформирована референтная популяция, состоящая из 13344 человек. В этой популяции средний уровень ТТГ составил 1,5 мМЕ/л (95% доверительный интервал 1,46 — 1,54 мМЕ/л). Таким образом, в норме (США — регион с нормальным йодным обеспечением) истинный средний уровень ТТГ с 95% вероятностью лежит в узком интервале между 1,46 и 1,54 мМЕ/л. Очередным шагом в таких рассуждениях является предложение о сужении нормативов уровня ТТГ. Заметим, что такая концепция не является общепринятой.
Комбинированная терапия препаратами l-т4 и l-т3
В последнее время вновь возрос интерес к использованию при гипотиреозе комбинированной терапии препаратов L-Т4 и L-Т3, предпосылкой чему явились некоторые клинические и экспериментальные исследования. Достаточно скромная работа, посвященная этой проблеме, которая, тем не менее, произвела значительный резонанс, была выполнена в 1999 году Buneviиius R. и соавторами [5]. В ней изучалось влияние монотерапии L-T4 и комбинированной терапии L-T4 + L-T3 на липидный спектр и психоэмоциональный статус у 33 больных с первичным гипотиреозом. Больные были рандомизированы на 2 группы: пациенты 1 группы получали в течение 5 недель L-Т4, а далее в течение 5 недель комбинацию L-Т3 и L-Т4 (при смене вида терапии на комбинированную, дозу L-Т4 уменьшали на 50 мкг и добавляли 12,5 мкг L-Т3), во 2 группе пациенты вначале принимали L-T4 + L-T3, а впоследствии — только L-Т4. При оценке когнитивных функций и настроения, из проведенных 17 тестов, в 6 результаты были лучше или ближе к норме на фоне комбинированной терапии. Также при проведении 15 визуальных тестов по оценке настроения и психологических показателей, результаты 10 тестов были лучше при лечении комбинацией препаратов L-T4 + L-T3. Показатели липидного профиля и результаты нейрофизиологических тестов были сходны при обоих видах лечения. По результатам проведенного исследования авторы сделали вывод о том, что при назначении комбинированной терапии L-T4 + L-T3 качество жизни больных лучше, чем при монотерапии L-Т4. Эта работа произвела резонанс в связи с тем, что явилась первым современным контролируемым исследование по этому вопросу. На сегодняшний день делать какие-либо заключения о преимуществах и недостатках комбинированной терапии еще рано. В дальнейшем наверняка удастся выделить группу лиц, которым будет показана заместительная терапия L-T4 + L-T3. Очевидно, речь не будет идти о пожилых пациентах с впервые диагностированном гипотиреозом, для которых особенности фармакокинетики L-Т3 не безопасны.
Ятрогенный гипотиреоз
Среди всех случаев первичного гипотиреоза не менее трети приходится на ятрогенный, развившийся после хирургических операций на ЩЖ или после терапии радиоактивным I131 [16]. В этой статье хотелось бы остановиться на наиболее актуальной проблеме — послеоперационном гипотиреозе в результате операций по поводу болезни Грейвса.
В многочисленных исследованиях, которые изучали отдаленный катамнез пациентов, прооперированных на ЩЖ, было совершенно закономерно показано, что вероятность развитии послеоперационного гипотиреоза зависит от объема оперативного вмешательства. Если в целом говорить о мировых тенденциях лечения токсического зоба, как болезни Грейвса, так и многоузлового токсического, то хирургическое лечение по поводу этих заболеваний предпринимаются все реже, за исключением стран, в которых традиционно доминирует этот метод лечения, в том числе нашей. Основным же методом лечения токсического зоба на протяжении последних нескольких десятилетий стала терапия I131. Интересно отметить, что лейтмотив пленарного доклада, посвященного хирургии болезни Грейвса, которых делался на очередном съезде Европейской Тиреоидологической Ассоциации в Гётеборге (Швеция) в конце 2002 года, звучал примерно так: «Не следует забывать ещё и о таком методе лечения болезни Грейвса, как о хирургическом удалении ЩЖ, использование которого, в отдельных случаях, может быть оправдано». Не менее интересна фраза из статьи Palit T.K. et al (2000) в Journal of Surgical Research, которая посвящена мета-анализу работ, изучающих отдаленные результаты лечения болезни Грейвса, звучит так: «Работы последних лет, изучающие хирургическое лечение болезни Грейвса, вряд ли отражают истинное положение дел, поскольку в силу редкости предпринимаемых операций, они включают слишком маленькие выборки».
Прежде всего, нужно сказать о том, что болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) — это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ). Следует подчеркнуть, что при болезни Грейвса ЩЖ является «мишенью» (одной из «мишеней») для антител, которые вырабатываются иммунной системой. В связи с этим, ни оперативное лечение, ни терапия радиоактивным йодом не является этиотропным, т.е., направленным на первопричину заболевания, а подразумевает лишь удаление из организма гиперфункционирующей ЩЖ, которое практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса. До того, как был выяснен патогенез болезни Грейвса идеология хирургического лечения этого заболевания выглядела следующим образом: у пациента с тиреотоксикозом чаще всего выявлялось увеличение размера ЩЖ и для того, чтобы нормализовать уровень тиреоидных гормонов нужно удалить часть органа. Наиболее распространенной операцией была и остается до сих пор — субтотальная резекция ЩЖ. В дальнейшем стало очевидно, что болезни Грейвса — это системное аутоиммунное заболевание и оставление при субтотальной резекции части ЩЖ, это оставление в организме мишени для стимулирующих антител, что приводит к рецидиву тиреотоксикоза. Поскольку удаление части железы практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса, прогнозируемых исходов у оперативного лечения болезни Грейвса может быть только два:
При сохранении большого тиреоидного остатка у пациента, вследствие воздействия на него стимулирующих антител, развивается рецидив тиреотоксикоза; в данном случае традиционно используется термин рецидив, хотя, по сути дела, речь идет о продолжении заболевания;
При удалении всей ЩЖ или большей её части у пациента развивается гипотиреоз, поскольку из организма удаляется мишень для антител.
В ряде случаев после частичного удаления ЩЖ по не вполне понятным причинам, у пациента развивается ремиссия заболевания (сохраняется эутиреоз). Причины этого не вполне понятны, поскольку при болезни Грейвса, как и при любом другом аутоиммунном заболевании, ремиссия может быть лишь иммунологической, а иммунологический механизм этой ремиссии после удаления части ЩЖ действительно не вполне понятен. Такой исход оперативного лечения, наряду с тем, что бывает относительно редко, невозможно прогнозировать у отдельных пациентов. Таким образом, единственным одновременно благоприятным и прогнозируемым исходом и целью оперативного лечения болезни Грейвса является удаление всей ЩЖ, гарантирующее невозможность сохранения (рецидива) тиреотоксикоза. Такой подход к лечению болезни Грейвса стал принципиально возможен после того, как в клиническую практику были внедрены современные препараты L-T4 и были разработаны принципы лечения гипотиреоза, которые подробно описаны выше. По данным литературы последних лет, в большинстве зарубежных клиник операцией выбора при болезни Грейвса («золотым стандартом») стала тиреоидэктомия или предельно субтотальная резекция ЩЖ. Если эти операции проводятся в специализированных учреждениях, риск известных осложнений (повреждение возвратного гортанного нерва, гипопаратиреоз) не многим превышает таковой при субтотальной резекции. Так, Barakate M.S., et al [4] провели ретроспективное исследование, в которое были включены 1246 пациентов с болезнью Грейвса, прооперированных в интервале между 1957 и 2000 годом. За этот период у 1246 больных была произведена субтотальная резекция ЩЖ, а у 119 — тиреоидэтомия. При анализе отдаленных последствий хирургического лечения доля стойких осложнений, а также частота развития транзиторной гипокальциемии между двумя группами не отличалась. Стойкий гипопаратиреоз развился у одного пациента после тиреоидэктомии (0,8%) и у одного после резекции ЩЖ (0,1%). Стойкий парез возвратного гортанного нерва развился у одного пациента после тотальной тиреоидэктомии (0,8%) и у 5 пациентов после субтотальной резекции (0,4%). Авторы делают вывод о том, что субтотальная резекция ЩЖ по поводу болезни Грейвса имеет непредсказуемый результат (часто рецидив тиреотоксикоза, часто послеоперационный гипотиреоз, очень редко сохранение стойкого эутиреоза) и одинаковый риск послеоперационных осложнений с тиреоидэктомией, в связи с чем, на сегодняшний день, проведение субтотальных резекций ЩЖ по поводу болезни Грейвса логически (исходя из патогенеза заболевания) и практически не обосновано.