Показания к применению
Учитывая уникальный спектр действия карбапенемов, они нашли широкое применение при самых различных инфекциях. Мы выбрали те показания, которые представляют наибольший интерес с точки зрения эффективности монотерапии и безопасности карбапенемов.
Интраабдоминальные инфекции. При назначении терапии больным с интраабдоминальными инфекциями необходимо учитывать их полиэтиологическую структуру: грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, неспорообразующие анаэробы и их ассоциации. Спектр активности карбапенемов перекрывает все эти возбудители, потому их можно рассматривать как препараты второго ряда при интраабдоминальных инфекциях, развившихся во внебольничных условиях, но как препараты выбора при госпитальных инфекциях, у пациентов после абдоминальных операций (перитониты, абсцессы). В контролируемых сравнительных клинических исследованиях меропенема в дозе 500мг или 1г 3 раза в сутки и имипенема в дозе 500мг 4 раза в сутки не выявлено достоверных различий эффективности, которая составила около 95% в каждой группе [12]. В другом контролируемом исследовании у 160 больных с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями эффективность терапии меропенемом составила 91%, а комбинации цефотаксим 2г+ метронидазол 500мг 3 раза в сутки – 100% [13].
Менингит и абсцесс мозга. При лечении инфекций ЦНС основной задачей является не выбор того или иного карбапенема, а решение вопроса: нужно ли вообще применять препараты этой группы? Основными возбудителями первичного бактериального менингита являются S.pneumoniae, N.meningitidis и H.influenzae, на долю которых приходится более 80% всех случаев менингита у детей старше 3 мес и взрослых, причем соотношение различных возбудителей меняется в зависимости от возраста. У детей в возрасте 1–3 мес преобладающим возбудителем является H.influenzae. Учитывая этиологическую структуру первичных бактериальных менингитов, трудно найти место для карбапенемов при лечении первичного менингита; исключение составляют инфекции, вызванные пневмококками со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам III поколения (препаратом выбора в этих случаях является ванкомицин).
В многоцентровом исследовании у детей с бактериальным менингитом без неврологических нарушений эффективность меропенема в дозе 40мг/кг 3 раза в сутки составила 79%, а цефотаксима в дозе 75–100мг/кг 3 раза в сутки – 83% [14]. Частота нарушений слуха и неврологических осложнений была сравнимой в двух группах. У взрослых больных менингитом, вызванным преимущественно H.influenzae, S.pneumoniae и N.meningitidis, при лечении меропенемом выздоровели все 23 больных, а при при лечении цефотаксимом или цефтриаксоном – 17 (77%) из 22 [15]. Малый размер групп не позволяет считать эти результаты достоверными. Сравнительная эффективность меропенема и цефалоспоринов при менингитах, вызванных пенициллин-резистентными пневмококками, остается неясной. В двух недавно законченных исследованиях у детей с менингитами, проведенных в регионах с высоким уровнем резистентности пневмококков к антибиотикам (Испания, Южная Африка и др.), не выявлено каких-либо преимуществ меропенема перед цефотаксимом или цефтриаксоном: клиническая эффективность составила 92% в обеих группах, а частота эрадикации возбудителей – 99% [9].
При вторичном посттравматическом менингите или менингите после нейрохирургических вмешательств основными возбудителями являются синегнойная палочка и энтеробактерии, стафилококки (в зависимости от эпидемиологической ситуации в стационаре). В этих случаях, а также при вторичных менингитах, вызванных множественно-резистентными грамотрицательными микроорганизмами, карбапенемы можно рассматривать в качестве препаратов резерва. Была показана эффективность меропенема у небольшой группы больных менингитом, вызванным P.aeruginosa. [ 16, 17]
В 1996 году опубликовано ретроспективное исследование из Испании, в котором отмечена высокая эффективность имипенема у взрослых и детей с множественными абсцессами мозга, причем имипенем применяли в дозе 3–4г/сут в течение в среднем 34 дней. Судороги, не связанные с терапией имипенемом, отмечались только у 1 пациента с абсцессом лобной доли [18]. При остром менингите у детей наблюдался гораздо более высокий процент развития судорог: у 7 (33%) из 21, причем, у 6 из них менингит был вызван H.influenzae типа б [19]. В 1993 году в проспективном исследовании при применении имипенема в суточной дозе 2–4г судороги зарегистрированы у 4 (0,2%) из 1951 пациента, причем у 7% из них имелись сопутствующие заболевания ЦНС и 70% – почечная недостаточность [20]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что эпилептогенная активность имипенема с клинической точки зрения является недостаточно изученной, но с появлением меропенема отпала необходимость в проведении таких исследований. Вследствие этого при назначении имипенема необходимо соблюдать определенные меры предосторожности (снижать дозу при почечной недостаточности, не вводить в дозе более 4г/сут, не вводить внутривенно струйно, тщательно наблюдать больных с поражением ЦНС). Меропенем является сравнительно новым препаратом, а опыт его использования у больных с инфекциями ЦНС небольшой, поэтому при его применении необходимо обращать внимание на нежелательные явления со стороны ЦНС.
Нейтропеническая лихорадка. Особого внимания заслуживает возможность применения карбапенемов при нейтропенической лихорадке. Высокая заболеваемость и смертность у этой группы больных, особенно с тяжелой или длительной нейтропенией, требует эмпирического назначения антибиотиков широкого спектра. Классические схемы лечения включают в себя назначение комбинации двух или трех противомикробных препаратов, в то время как карбапенемы можно назначать в виде монотерапии. В ряде клинических исследованиях была показана равная или более высокая эффективность имипенема в суточной дозе 2–4г по сравнению с таковой классических схем лечения [ 21, 22]. В настоящее время имипенем разрешен к применению у взрослых больных с нейтропенической лихорадкой. При нейтропенической лихорадке у 958 больных со злокачественными новообразованиями применение меропенема в дозе по 1г 3 раза в сутки было сравнимо по эффективности с использованием комбинации цефтазидима в дозе 2г 3 раза в сутки и амикацина в дозе 20мг/кг/сутки однократно [23]. В сравнительном исследовании меропенема (n=483) и комбинации цефтазидима с амикацином (n=475) эффективность составила 56% и 52% соответственно [24]. Пока меропенем не рекомендован к применению у таких больных, но в будущем, вероятно, нейтропеническая лихорадка станет одним из показаний к его назначению.
Анализ стоимости
При анализе стоимости оценивали два показателя: стоимость препарата и стоимость его введения на курс лечения. Этот метод позволяет оценить часть затрат на проведение терапии без учета ее клинической эффективности. Если клиническая эффективность двух схем терапии одинакова, что является очевидным по результатам многочисленных контролируемых клинических исследований имипенема и меропенема, то анализ стоимости может иметь определяющее значение для выбора лекарственного препарата. Ниже приведен анализ стоимости имипенема и меропенема при лечении перитонита у взрослого пациента (табл. 3, 4).
Табл. 3. Стоимость имипинема (Тиенам) и меропенема (Меронем *) и стоимость введения антибиотиков