Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzae типа b, конъюгированный со столбнячным анатоксином (PRP-T). Vadheimetal.28 сравнивали свыше 5000 детей, получавших вакцины PRP-T, АКДС и ТОПВ, с более чем 5000 детей, получавших вакцины против гепатита В, АКДС и ТОПВ в тех же возрастах. Использованные в ходе последующего наблюдения почтовые открытки, опросы на дому, анализы медицинских регистрационных записей, сообщения родителей и врачей - всё это продемонстрировало отсутствие значительных различий между этитми двумя группами в отношении побочных эффектов. В возрасте 12 месяцев у всех, кто получал вакцину PRP-T, титры антител составляли =0,15 мкг/мл.27 В ходе крупных испытаний в Великобритании с участием почти 30 000 детей Booy et al.17 не обнаружили серьёзных неблагоприятных реакций при введении вакцины PRP-T одновременно с АКДС и ОПВ. Клиническая эффективность вакцины PRP-T в ходе этого испытания оказалась очень высокой; в контрольной группе было установлено 12 случаев заболевания Hib и ни одного случая среди привитых.
Haemophilus influenzae типа b, конъюгированный с дифтерийным анатоксином (PRP-D). В ходе одного крупного испытания вакцин, проведённого в Финляндии, Eskola et al.24 рандомизированно отобрали приблизительно 114 тысяч грудных детей для введения им одной или четырёх доз вакцины PRP-D. Все дети также получали сочетанно 1 или 2 дозы вакцин АКДС, ИПВ и КПК. Полностью отсутствовали случаи анафилактического шока, смертей или стойких осложнений на протяжении 2-х лет последующего наблюдения. С одним ребёнком случился эпилептический припадок, а у другого ребёнка был эпизод гипотензии после введения PRP-D вместе с вакциной АКДС. Не было никаких сообщений о прямых сравнениях между детьми, получавшими PRP-D вместе с АКДС и детьми, получавшими только АКДС. Клиническая эффективность у детей, получавших 3 дозы PRP-D, составляла 90%. В малочисленной подгруппе у 100% детей концентрация анти-PRP антител после четвёртой дозы была >1,0 мкг/мл.
В более позднем финском исследовании, где сравнивалась клиническая эффективность вакцин PRP-D и HbOC, Peltola et al.65 наблюдали 117 000 грудных детей в двух группах в возрасте от 4 до 24 месяцев. Все дети одновременно получали вакцины АКДС, ИПВ и КПК. Серьёзных реакций отмечено не было. Клиническая эффективность составила 87% для вакцины PRP-D и 94% для вакцины HbOC при сравнении с ретроспективными контрольными данными.
Прочие исследования. Завершено проведение многочисленных других американских19, 23, 30, 31, 33, 45, 46 и международных20, 25, 34, 43, 44, 47, 48, 66, 67 исследований по вакцинам Hib, вводимым одновременно АКДС и ОПВ. Ни одно из этих исследований не указывает на то, что сочетанное введение в разные места или в виде ассоциированных антигенов в одной вакцине (Hib - АКДС) вызывает более серьёзные побочные эффекты или ухудшает иммуногенность вакцины Hib. Результаты этих исследований обобщены в Таблице 2.
Иммунный ответ на дифтерийный, столбнячный и коклюшный антигены. Испытания с целью получения иммунного ответа на АКДС и полиомиелитную вакцины при их одновременном введении с вакцинами Hib были более ограниченными. Несколько исследований указывают на то, что иммунный ответ на коклюшный антиген ослаблен при введении АКДС одновременно с конъюгатной Hib вакциной (PRP-T), однако этот эффект был обнаружен не во всех исследованиях. Все исследования показали отсутствие изменений в иммунном ответе на дифтерийный или столбнячный антигены при их введении грудным детям одновременно вакциной Hib.
Clemensetal.21 в Чили и Scheifele et al.43 в Канаде сообщили о сниженной выработке коклюшных агглютининов при введении АКДС вместе с PRP-T как в разные места, так и в смеси друг с другом. Clemens et al. отметили, что у 99% детей, получавших вакцину АКДС отдельно, вырабатывались коклюшные агглютинины =320 МЕ/мл в сравнении с 92% грудных детей, которым вакцины вводятся в разные места, и 79% получающих смешанные вакцины в одной инъекции (вакцины АКДС и PRP-T [Merieux]). Clemens et al. также выявили подавленный иммунный ответ к коклюшному токсину и антифиламентного гемагглютинина во всех группах, получавших вакцины АКДС и PRP-T. Среди 442 грудных детей, получавших вакцины PRP-T (Merieux) и АКДС (Connaught-Канада), Scheifele et al. сообщили, что среднегеометрический титр коклюшных агглютининов составляет 291,3 при смешивании вакцин PRP-T и АКДС в одном шприце и на 11 - 32% выше в тех случаях, когда эти вакцины вводились одновременно в разные места (Р <0,02). Ferreccio et al.12 в более раннем исследованиии, наряду с Scheifele et al., отметили анти - PRP-T антитела = 0,15 мкг/мл у 100 и 98% всех субъектов исследования, независимо от того, как вводилась вакцина АКДС, хотя Ferreccio et al. обнаружили более низкий процент (89%) при уровнях = 1,0 мкг/мл в группе комбинированных вакцин по сравнению с 98% в группе, которая получала вакцины по отдельности. Только Scheifele et al. при сочетанном введении вакцин обнаружили какие-то усиленные побочные эффекты, ограничивающиеся повышенной болезненностью в месте инъекции вакцины АКДС, смешанной с PRP-T.
В отличие от этого Kaplan et al.31 (вакцина АКДС производства Connaught-США), Watemberg et al.47 ( Pasteur-Merieux) и Avendano et al.11 (вакцина АКДС производства Connaught-США) отмечали в основном отсутствие различий в коклюшном иммунном ответе при введении вакцин АКДС и PRP-T вместе в одном шприце детям в возрасте 2, 4 и 6 месяцев по сравнению с детьми, которым в различные места вводили вакцины АКДС и PRP-T или же вакцину АКДС, смешанную с плацебо. Watemberg et al. отметили тенденцию к некоторому снижению среднегеометрических титров (СГТ) коклюшного агглютинина после 3-х доз АКДС в смеси с PRP-T (n = 25, СГТ = 117) по сравнению с введением АКДС в смеси с плацебо (n = 15, СГТ = 211). Watemberg et al. также отметили как отсутствие различий в антительном ответе на дифтерийный или столбнячный анатоксины, так и отсутствие значительных различий в побочных эффектах между этими двумя группами.
В ходе нерандомизированного исследования Rennels et al.68 сообщили о том, что иммунный ответ на коклюшный токсин, филаментарный гемагглютинин, белок 69-kDa наружной мембраны и фимбриальные белки не отличались у грудных детей, получавших цельноклеточную или бесклеточную коклюшную вакцину одновременно с вакцинами Hib (HbOC, PRP-OMP), по сравнению с детьми, которые получали эти коклюшные и Hib конъюгатные вакцины по отдельности.
Paradiso35 представил серологические данные по 65 детям грудного возраста, получавшим вакцину АКДС отдельно или сочетанно с HbOC. Он показал при этом, что значения СГТ для дифтерийных, столбнячных и коклюшных антител были несколько выше тогда, когда вакцину АКДС вводили одновременно с вакциной HbOC в разные места. Paradiso36 также сообщил, что комбинированная вакцина, содержащая АКДС и HbOC, которая в настоящее время лицензирована в Соединённых Штатах, дала такой же хороший или лучший иммунный ответ на все четыре антигена по сравнению с отдельным введением вакцин АКДС и HbOC. King32 получил аналогичные результаты в ходе отдельного небольшого исследования комбинированной АКДС-HbOC вакцины.
Booyetal. наблюдали пониженный ответ коклюшного агглютинина при введении АКДС сочетанно с PRP-T в возрасте 2, 3 и 4 месяцев по сравнению с введением АКДС совместно с HbOC в возрасте 3, 5 и 9 месяцев.
Эти данные указывают, что различные конъюгированные вакцины Haemophilus influenzae типа b могут различным образом взаимодействовать с вакцинами АКДС и действовать по-разному в одинаковых условиях. В настоящее время данное различие выявлено лишь для одной вакцины Hib (PRP-T); оно касается только ответа на коклюшные антигены и, как представляется, имеет ограниченное клиническое значение.
Вакцина против гепатита в и другие вакцины
ГРУДНЫЕ ДЕТИ. Информация о сочетанном введении вакцины против гепатита В, самой новой вакцины, рекомендуемой для поголовных прививок, более ограниченна, однако она демонстрирует безопасность и эффективность при введении её с какой-либо другой вакциной, положенной по календарю детских прививок. В исследовании с участием 380 грудных детей на Тайване было показано, что сочетанная вакцинация вакциной против гепатита В, полученной из плазмы крови, вместе с вакцинами АКДС и ТОПВ на первом году жизни обеспечивает иммунный ответ и безопасность, сравнимые с результатами раздельной иммунизации этими же антигенами (D.West, личное сообщение, 1993г.); аналогичные данные также сообщались из Сенегала22 и Италии.14 Разработка ассоциированной АКДС-гепатит В вирусной вакцины также продвигается вперёд, указывая на отсутствие изначальной несовместимости этих антигенов.37
Более обширный опыт по линии сочетанной вакцинации был наработан в Южной Калифорнии, где 5000 детей получали рекомбинантную вакцину против гепатита В вместе с вакцинами АКДС и ТОПВ в ходе контролируемого испытания Hib вакцины (PRP-T).29 Предварительные данные позволяют предположить адекватный ответ на гепатит В и меньшее число неблагоприятных событий, которые наблюдаются при введении комбинации Hib/АКДС/ТОПВ вакцин (D.Greenberg, личное сообщение, 1993г.). Исследование в развитие данной работы рассматривает иммуногенностьи безопасность комбинации вакцины против гепатита В, Hib вакцин, АКДС и ТОПВ, вводимых 300 грудным детям.
Дети. Безопасность и эффективность вакцины против гепатита В при её сочетанном введении с КПК или одновалентной коревой вакциной также изучались в Тайване50 и Сенегале.22 Иммуногенность для всех антигенов, а также неблагоприятные последствия были аналогичны при одновременном или раздельном введении вакцин.
КПК и HIB вакцины
Одновременное введение вакцин рекомендовано ККПИ и ААП при достижении детьми возраста 15 месяцев. Steinhoff et al. изучали 75 детей, привитых вакцинами КПК и HibОС одновременно или с интервалом 1 месяц. Между группами не было отмечено каких-либо различий в отношении местных или соматических побочных эффектов, либо в концентрациях анти-PRP антител в сыворотке крови. Dashefsky аналогичным образом изучил 75 детей в возрасте 15 месяцев, которые получали вакцины КПК и PRP-OMP совместно или с интервалом в 1 месяц. У всех испытуемых вырабатывался титр анти-PRP антител = 0,15 мкг/мл и не было отмечено различий в побочных эффектах.