Пероральные контрацептивы, тамоксифен, андрогены, даназол, 2-хлор-3-дезоксиаденозин, иногда азатиоприн, также могут также вызывать своеобразные повреждения печени, так называемый пелиозный гепатит – при котором образуются крупные, заполненные кровью полости в паренхиме печени, выстланные синусоидальными клетками [Lorcerie B et al., 1990; Yap I, et al., 1993; Makdisi WJ et al., 1995; Zafrani ES, 1997; RomagnuoloJ et al., 1998; Dourakis SP, Tolis G, 1998Gushiken FC, 2000; Bearman S.I. 2000]. Пероральные контрацептивы могут привести к обструкции печеночных вен (синдром Бадда-Киари) из-за их тромбогенных свойств [Tarantino G. et al., 1990;Zimmerman H.J., Maddrey W.C., 1993].
Фиброз. Фиброз развивается при большинстве поражений печени, но только при некоторых из них он является преобладающим признаком. Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, приводя к развитию портальной гипертензии и нарушению функции гепатоцитов [Trigueiro de Araujo M.S. et al., 1993]. Механизм индукции ксенобиотиками фиброза предусматривает как первый этап некротическое поражение печени, к которому на дальнейших этапах присоединяются нарушения пролиферации клеток, что выражается в снижении синтеза трансформирующего фактора роста бета, что показано на модели фиброза печени мышей, вызванной конканавалином А [Kimura K. et al., 1999]. Важное место в стимулировании фиброза печени принадлежит не только цитокинам, но и активации звездчатых клеток, подавлению активности матриксных протеиназ [Li D., Friedman S.L., 1999].
Наиболее известным примером фиброза печени является поражение печени метотрексатом, который метаболизируется монооксигеназной системой с образованием токсического метаболита, вызывающего фиброз с последующим развитием цирроза у части пациентов [Kawasaki H. et al., 1994; Zachariae H et al., 1996]. Примерно у 3-8% больных ревматоидным артритом или псориазом, лечившихся метотрексатом, выявляются гистологичкеские признаки фиброза [Whiting-O'Keefe QE et al., 1991]. По некоторым данным фиброз развивается у 23% пациентов ревматоидным артритом, лечившихся метотрексатом [Malatjalian DA et al., 1996]. Определение матриксных белков, коллагена типов III и IY, трансформирующего фактора роста бета в крови пациентов, во время терапии метотрексатом, является чувствительным показателем возможного развития фиброза печени [Jaskiewicz K. et al., 1996]. У 93% больных ревматоидным артритом, в которых впоследствии развился фиброз печени, во время лечения метотрексатом наблюдалось повышение активности трансаминаз [Hashkes P.J. et al., 1997]. Выраженность индуцированного метотрексатом фиброза печени различна: у 48,6% выявляются легкие фибротические изменения, у 41,8% - умеренные, у 4% -тяжелые [Richard S. et al., 2000].
Подобные поражения печени вызывают и другие цитостатики – циклофосфосфамид, азатиоприн [Duvoux C. et al., 1991], а также метилдофа, изониазид, витамин А [Kawasaki H. et al., 1994].
У части больных диабетом принимающих гипогликемический препарат троглитазон развивается фиброз печени [KohlroserJ. et al., 2000]. У наркоманов, принимающих героин, также развивается фиброз печени [Trigueiro de Araujo M.S. et al., 1993].
Методы оценки остаточной функции печени
К сожалению, рутинные биохимические исследования позволяют оценить степень поражения печени, но не дают возможности судить об функциональном резерве печени – массе функционирующих гепатоцитов. В то же время, определение клиренса веществ, метаболизируемых печенью, позволяет динамически определять ее остаточную метаболическую способность (77). Такие вещества должны отвечать определенным требованиям: минимальное связывание с белками плазмы, нетоксичность, быстрое и полное всасывание при оральном назначении.
Клиренс кофеина
Елиминация кофеина зависит от P450-IA2-опосредованого N-деметилирования, в результате чего образуются urinary methylxanthine metabolites (154). Для определения клиренса кофеина используются несколько методов: высокоспечифичный для P450IA2 дыхательный тест с [13C]кофеином (157) и определение кофеина в слюне, моче и плазме методом высокоэфективной жидкостной хроматографии, который является менее спечифичным для P450IA2, поскольку эти метаболиты образовываются также и за счет других изоформ P450IIIA4, и P450IIA6 (155 156 157158 159 160). Клиренс кофеина является надежным методом оценки функции печени, однако на его результаты могут влиять курение (индукция P450IA2), пол, возраст и прием других медикаментов(162)(163)(164).
Проба с нагрузкой галактозой
Галактоза метаболизируется печеночным ферментом галактокиназа, который имеет меньшее количество индивидульных вариабельностей, чем система цитохромом P450 (77), что повышает диагностическую значимость метода (165). Для исследования метаболизма галактозы применяют дыхательный тест с [14C] галактозой, и внутривенную пробу с последующими многократным определением концентрации галактозы в течение 2 часов (166) (167). Элиминация галактозы тесно зависит от массы функционируюцих гепатоцитов и снижается при остром и хроническом некрозе гепатоцитов, однако мало изменяется при холестатическом повреждении печени (170).
Лидокаин в печени подвергается N-деметилированию до моноэтилглицинэксилидида (МЭГЭ) изоформой P450IIIA4 (77,173). Определение концентрации МЭГЭ в сыворотке после ввнутривенного введения лидокаина позволяет судить о функциональном резерве печени. Клиренс лидокаина выше у мужчин, лиц молодого возраста, и зависит от введения лекарств, способных изменять активность цитохрома P450IIIA4 (176). Степень снижения клиренса лидокаина при циррозе печени коррелирует с прогнозом заболевания (177,178). Однако считается, что при оценке цитотоксического поражения проба с лидокаином менее эффективна, чем проба с галактозой (180).
Клиренс антипирина
Антипирин почти полностью реабсорбируется после орального применения, не связывается с белками плазмы. Элиминация антипирина полностью зависит от метаболизма в печени (77,181). Клиренс антипирина имеет большое значение в оценке тяжести хронической печеночной недостаточности (182) и тесно корелирует с протромбиновым временем, гипоальбуминемией и серьезностью гепатоцелюлярного повреждения (183), но имеет меньшую ценность при оценке острого повреждения печени. Оценка антипиринового теста может быть затруднительна из-за индивидуальной вариабельности активности цитохрома P450 (185).
[14C ]аминопириновый дыхательный тест.
Аминопирин в печени подвергается N-деметилирование цитохромом Р450 (77). На показатели теста могут влиять дефицит глутатиона, фолатов или витамина B12, инфекции и заболевания щитовидной железы (189). Острое и хроническое поражение гепатоцитов проявляется уменьшением клиренса аминопирина (190) (191).
Влияние индукции ферментов цитохрома Р450 на гепатотоксичность ксенобиотиков.
Увеличение экспресии ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции определенной изоформы P450 приводит к повышению выработки токсических метаболитов [S.Cottrell et al., 1996]. Например, омепразол индуцирует изофермент Р450-I-А, который ответственен за биотрансформацию проканцерогенов, и возможно, увеличивает риск развития опухолей.
К общим агентам индукции относят этанол, ацетон и другие органические растворители, фенобарбитал, многие гормональные препараты, и даже сигаретный дым является мощным индуктором некоторых ферментов Р450 [M. Murray, 1992; L.M. Bornheim, 1998]. Например, этанол и изониазид индуцируют синтез изоформы Р450-II-E1 и тем самым увеличивают токсичность парацетамола. Ацетон при гиперкетонемии вследствие диабета, голодания и ожирения является субстратом и, одновременно, мощными индуктором Р450 2Е1 [H. Sippel et al., 1991].
Ферменты Р450 2Е1 имеют уникальную способность активировать в процессе метаболизма многие лекарственные препараты и другие ксенобиотики (на сегодняшний день известно более 85). К ним относятся ацетаминофен, летучие анестетики, кокаин, витамин А и его предшественник бета-каротин, ряд промышленных растворителей и химических канцерогенов [C.S. Lieber, 1997]. В то же время цитохром 2Е1 является основным ферментом, ответственным за свободнорадикальную активацию спиртов в микросомах печени, а пролиферация эндоплазматического ретикулума, связанная с его индукцией, приводит к усилению активности других цитохромов P-450, что приводит к ускорению метаболизма и развитию толерантности ко многим лекарствам [E. Albano et al., 1991; J.G. Kenna, 1997].
Индуцирующий эффект кетонов и алкоголя является время- и дозозависимым. Так, при хроническом потреблении алкоголя наблюдается 4-10-кратная индукция цитохрома, связанная не только с увеличением продукции ацетальдегида, но также с образованием радикалов кислорода, которые промотируют пероксидацию липидов [C.S. Lieber, 1997]. При поступлении же этанола в организм после препарата с предсказуемым гепатотоксическим действием (например, парацетамола) он может оказывать гепатопротекторный эффект, выступая как конкурентный ингибитор [V.F. Price, D.L. Jollow, 1983; M.T. Brondeauetal., 1989]. Голодание, этанол и ацетон, кроме того, ухудшают функционирование детоксицирующих систем - снижают скорость глюкуронирования (на 40%) и сульфирования (примерно на 30 %), истощают содержание глутатиона и гликогена в печени [V.F. Price et al., 1987 ; M.P. Kalapos et al., 1992; B.L. Vogt, J.P. Richie, 1993; C.S. Lieber, 1997].
Сочетанный эффект индукции этанолом, истощение защитных систем глутатиона (в т.ч., из-за плохого питания), возможная наследствення предрасположенность и алкогольное поражение печени обьясняет высокую частоту гепатотоксических реакций у алкоголиков. Именно прием ацетаминофена на фоне алкоголизма является наиболее частой причиной острой недостаточности печени в Соединенных Штатах и Австралии [W.M. Lee, 1995; H.J. Zimmerman, W.C. Maddrey, 1995; C.S. Lieber, 1997a].