При появлении большого числа клеток взаимоотношения между ними разделяются на 2 вида: взаимодействия между клетками одного типа (гомотипические, или межклеточные) и разных типов (гетеротипические, или межтканевые, индукционные).
К эпигенетическим механизмам, реализующимся на уровне гомотипических взаимодействий, можно отнести концентрацию клеток, механические контакты между ними, их пространственную организацию, биомеханическую деформацию, критическую массу клеток (указанные механизмы определяют место клетки среди других, изменение количества сигналов, поступающих от клетки и к ней, а значит, изменяют направление дифференцировки), лучевые (биоэлектрические свойства клеток) и химические факторы.
К эпигенетических механизмам, реализующимся на уровне гетеротипических взаимодействий, помимо указанных, относятся также следующие:
- градиенты: участки тканей и органов, различающиеся по своей структуре и физиологической активности, среди которых появляются локусы наибольшей активности (организационные центры, организаторы, доминантные области). Эффект действия такого организатора выражается в определенно направленном развитии подлежащего воздействию клеточного материала;
- индукционные воздействия. Индукция - воздействие одних структур на другие - является важным процессом регуляции раннего эмбриогенеза. Индукторами могут быть самые обычные факторы, такие как питательные вещества или кислород, уровень рН, определенные концентрации солей, на более поздних стадиях развития - гормоны и множество еще не установленных химических медиаторов. Кроме того, обмен индукторами, взаимные химические и физические воздействия клеток приводят к тому, что дифференцирующийся зародыш развивается как одно гармоничное целое. Несмотря на то, что в результате дифференцировки возникают разнородные зачатки органов и тканей, они остаются объединенными, интегрированными.
3. Функционирование регулирующих систем матери, а впоследствии - и плода: эндокринная, нервная, иммунная, а также кейлонная регуляция.
На развитие зародыша оказывает влияние эндокринная система матери. Половые гормоны матери необходимы для завершения первого деления стадии дробления и влияют на сбрасывание виттелиновой оболочки. Действие половых гормонов на ранний зародыш опосредовано, так как они оказывают влияние на метаболизм эндометрия и миометрия и, следовательно, на сам зародыш.
Влияние материнских гормонов на развитие плода в поздние стадии изучено хуже.
В многочисленных экспериментах было установлено, что сдвиги равновесия гормонов в материнском организме, применение их в качестве лекарственных средств в период беременности могут послужить причиной пороков развития плода. Таким тератогенным эффектом обладают эстрогены, кортикостероиды, андрогены, гормоны щитовидной железы.
Эндокринная система плода. На самых ранних этапах развития координация биохимических процессов в организме происходит без участия гормонов плода - они еще не вырабатываются. Однако для дальнейшего нормального онтогенеза организм плода нуждается в согласованной деятельности гуморальных факторов как материнского организма, так и собственных.
Гормоны плода влияют на его рост и становление функций различных органов, способствуют адаптации при рождении.
Эндокринная функция плаценты. Большое значение в гуморальной регуляции эмбриогенеза имеет плацента. С появлением плаценты и установлением ее эндокринной функции уменьшается влияние материнских гормонов и гуморальный контроль над развитием плода переходит к плаценте. Гормоны плаценты попадают в организм матери, способствуя сохранению беременности и подготовке к родам.
Так, хорионический гонадотропин сохраняет функцию желтого тела, оказывает стимулирующее влияние на развитие надпочечников и гонад плода. Хориальный соматомаммотропный гормон обладает анаболическим действием, а значит, оказывает косвенное влияние на рост плода. Кроме того, он участвует в поддержании беременности, обладает лактогенным действием. Плацентарный прогестерон и эстроген влияют, в основном, на изменения в организме матери. Не исключено, что плацента является также местом синтеза ряда других гормонов: АКТГ, ТТГ и др.
Нервная регуляция
Нервная система матери. Нервная система организма матери также оказывает регулирующее влияние на условия развития плода, защищая его от неблагоприятных воздействий со стороны внешней среды. Как известно, между организмом матери и плода не существует анатомической нервной связи, значит, нервные импульсы могут передаваться лишь с помощью гуморальных веществ - медиаторов, осуществляющих передачу возбуждения в синапсах. Происхождение этих медиаторов различное. Во-первых, они могут синтезироваться самим зородышем (в эксперименте медиаторы были обнаружены в бластоцистах млекопитающих). Эти медиаторы участвуют в процессах клеточного деления. Во-вторых, медиаторы синтезируются матерью, проходя через плацентарный барьер, они влияют на ход развития зародыша на более поздних этапах беременности; материнские медиаторы и нервные импульсы влияют на зародыш еще и опосредованно, через ткани матки, изменяя кровоток в плаценте.
Роль нервной системы в развитии плода заключается, прежде всего, в том, что только после обеспечения органа нервными структурами возможен процесс его становления и функционирования, т.е. существует зависимость между иннервацией органа и развитием его структурно-функциональных единиц. Если нарушается нервная трофика органа, то его нормальное формирование, не говоря уже о функции, невозможно.
Кейлонная регуляция
Кейлоны - это вещества, специфически подавляющие деление клеток. Они представляют собой белки или гликопротеиды, которые, выходя из клетки, могут проникать в кровоток или транспортироваться по межтканевой жидкости к другим клеткам. Предполагается, что воздействие кейлонов на клетку заключается в торможении вступления клетки в митоз из G2- или G1-фазы в S-фазу, а также во влиянии на процессы синтеза ДНК в S-фазе. Таким образом, определенная концентрация кейлонов данного вида клеток в крови не дает возможности этим клеткам неограниченно размножаться, поддерживает оптимальную численность клеток, необходимую для выполнения функции на определенном уровне. При снижении концентрации кейлонов в крови (например, при резекции части органа) клетки начинают пролиферировать до тех пор, пока их численность не повысится настолько, что они смогут вырабатывать достаточное количество кейлонов для подавления дальнейшего размножения. Снижение чувствительности клеток к действию кейлонов - одна из возможных причин неограниченного размножения клеток, развития злокачественных новообразований.
Кейлоны обладают тканевой специфичностью, но не обладают видовой (например, кейлоны, которые вырабатываются клетками печени, влияют только на клетки печени, причем воздействуют на данный орган при введении их в организм другого вида).
Таким образом, кейлонная регуляция направлена на поддержание оптимальной численности клеток с помощью циркулирующих в крови кейлонов и поддержание равновесия между отдельными клеточными популяциями.
Скрининг врожденных пороков развития
Для пренатального скрининга врожденных пороков развития проводят определение биохимических маркеров в материнской сыворотке крови в ходе 2-го триместра беременности, в частности для выявления наличия у плода следующих нарушений:
- Дефекты эктодермы плода (дефекты нервной трубки, дефекты брюшной стенки).
- Хромосомные аберрации плода, наиболее важными из которых являются трисомия 21 пары хромосом (синдром Дауна) и трисомия 18 пары хромосом (синдром Эдварса).
- Акушерские осложнения в ходе 3-го триместра.
Определение уровня a-фетопротеина в материнской сыворотке (МС АФП) используют в качестве скринингового теста на дефект нервной трубки (ДНТ) между 16-ой и 19-ой неделей беременности с 1997 года. Определение МС АФП, используемое в отдельности, позволяет выявить более 70% случаев ДНТ, а в комбинации с ульразвуковым обследованием - около 90%.
Таблица 1. Причины повышения уровня МС АПФ
| Дефекты нервной трубки |
| Поздние роды |
| Внутриматочные кровотечения |
| Плацентопатия |
| Угрожающий выкидыш |
| Перинатальная смерть |
| Многоплодная беременность |
| Гибель одного из эмбрионов при многоплодной беременности |
| Дефект брюшной стенки |
| Триплодия |
| Врожденный почечный синдром |
| Гигрома шеи |
| Маловодие |
АФП, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и свободный эстриол являются маркерами, используемыми в этом типе скрининга, а возраст матери служит дополнительным скрининговым критерием.
С 1998 г. для оценки степени риска возникновения синдрома Дауна (СД) используют определение уровня трех биохимических маркеров, наиболее тесно связанных с СД: МС АФП, общего хорионического гонадотропина человека (общего ХГЧ) и свободного эстриола (uЕЗ), а также учитывают возраст матери. В последнее время используют также определение вспомогательного маркера СД - ингибина А.
Хоринический гонадотропин ХГЧ) является главным гормоном беременности. Он продуцируется клетками синцитиотрофобласта плаценты и некоторыми опухолями.
Предполагается, что физиологической ролью ХГЧ является стимуляция синтеза прогестерона желтым телом на ранних стадиях беременности. Считается также, что ХГЧ стимулирует синтез тестостерона мужскими половыми железами плода и оказывает воздействие на кору надпочечников эмбриона.