При введении ангиотензина животным в дозах, превышающих физиологические, а также при действии малых доз у больных с гипертонией или у животных с предварительной нагрузкой солью наблюдается натрий-уретйческое и диуретическое действие (Бранчевский Л. Л., 1973). Этот эффект может, вероятно, в некоторых случаях зависеть от уменьшения капиллярного кровотока в корковом веществе, что снижает проксимальную реабсорбцию (Федотов А. М., Федоров В. И., 1974). Однако главным механизмом натрийуретического и диуретического действия ангиотензина является прямое угнетающее влияние на канальцевый транспорт натрия. Это было показано на срезах коркового вещества почек крыс и кроликов, что исключало влияние через изменение фильтрации или перитубулярного кровотока. Кроме того, получено одностороннее диуретическое и натрийуретическое действие ангиотензина при его введении в портальный кровоток курицы и жабы. При этой методике, как известно, вещество не попадает в клубочки, и наблюдаемые эффекты обязаны только канальцевому действию. В опытах на собаках с введением ангиотензина в почечную артерию и применением метода stopflow было установлено прямое угнетающее влияние на реабсорбцию натрия в дистальном, но не в проксимальном отделе канальцев. При перфузии через изолированные проксимальные отделы канальцев кроликов ангиотензин не влиял на реабсорбцию жидкости. Прямое действие ангиотензина при введении в кровоток одной из почек было подтверждено и на кроликах. Затем с помощью микропункции канальцев у крыс удалось наблюдать снижение реабсорбции натрия в дистальном отделе, если ангиотензин вводили в перитубулярный кровоток. При введении же даже большей концентрации в просвет канальца эффекта не было. Следовательно, ангиотензин действует на дистальный отдел канальца со стороны базальной поверхности клеток. Вместе с тем имеются указания на то, что натрийуретическое действие ангиотензина обязано его влиянию на проксимальный отдел канальца и восходящее колено петли Генле. В опытах с одновременной микроперфузией просвета и перитубулярных капилляров проксимальных отделов канальцев ангиотензин II, вводимый в перитубулярную жидкость, вызывал двухфазный эффект: повышение реабсорбции натрия при низких концентрациях и угнетение реабсорбции —при более высоких. При введении в просвет канальца действие было менее выраженным. Следовательно, ангиотензин II оказывает прямое влияние на проксимальные отделы канальцев и главным образом со стороны перитубулярной поверхности клеток.
Определенные сведения о непосредственном влиянии ангиотензина на канальцевые процессы могли быть получены в модельных опытах. Однако согласно одним авторам, ангиотензин не влияет на транспорт электролитов через стенку мочевого пузыря, кожи или кишки амфибий, тогда как другие наблюдали изменения транспорта, характер которых зависел от используемых концентраций. В связи с этим вряд ли эти данные существенно дополняют обсуждаемый вопрос.
При длительном введении ангиотензина повышенная в первые дни экскреция натрия и воды постепенно снижается, и наступает задержка натрия. Так, согласно исследованию И. Ш. Штеренталя (1968, 1969), на 4— 5-е сутки введения ангиотензина внутрь диурез после первоначального усиления вернулся к исходным величинам, а натрийурез снизился. Автор объясняет это превалированием натрийзадерживающего действия альдостерона, секреция которого постепенно стимулировалась ангиотензнном. В этих опытах наблюдалось и характерное для альдостерона перераспределение натрия в организме с увеличением его депонирования. Количество обменоспособного натрия не изменилось.
2. Действие кининов
Среди эндогенных веществ, оказывающих влияние на функцию почек, видное место занимают кинины: брадикинин и каллидин. Это полипептиды, образующиеся из плазменных белков предшественников (глобулинов) под влиянием фермента калликреина. Брадикинин является нонапептидом, каллидин — декапептидом. Имеется много общего в образовании кининов и ангиотензина, хотя действие их в основном противоположно.
Еще в 1964 г. было высказано предположение о роли кининов в регуляции водно-солевого баланса, поскольку при их введении в почечную артерию наблюдается усиление натрийуреза и диуреза в соответствующей почке. Большинство авторов отметили при этом усиление почечного кровотока вследствие расширения сосудов. Сходный эффект, вызываемый ацетилхолином, авторы объясняют стимуляцией почечного калликреина с образованием кининов. В пользу участия в регуляции натрийуреза говорит корреляция между повышением натрийуреза после солевой нагрузки у крыс и выделением с мочой калликреина. Кроме того, у собак солевая нагрузка повышает содержание кининов в крови и увеличивает выделение калликреина почками. Это не наблюдается при водной нагрузке. Авторы считают, что калликреин-кининовая система играет роль натрийуре-тического фактора, который действует различными путями: расширяя почечные сосуды, он повышает гидростатическое давление интерстиция или снижает осмолярность мозгового слоя, а, также влияя непосредственно на канальцы, снижает проксимальную реабсорбцию. Не исключено, что система калликреин — кинины противостоит ренин-ангиотензиновой системе не только в отношении тонуса сосудов, но и в регуляции баланса натрия. В связи с этим не удивительно, что через 15— 25 минут после начала перфузии изолированной почки: крысы в оттекающей моче и перфузате, собираемом из почечных вен, появляется калликреин. Это указывает на его почечное происхождение.
Представляет интерес связь кининов с простагландинами: имеются данные о стимуляции кининами их синтеза. Введение в почечную артерию собаки брадикинина ведет к увеличению содержания ПГЕ в оттекающей от почки крови, а также к увеличению кровотока, диуреза, натрийуреза. Индометацин, блокирующий синтез простагландинов, снижает этот эффект. В исследовании А. А. Некрасовой и др. (1977) индометацин не только уменьшал содержание в почечной ткани ПГЕ2 и ПГА2, но и снижал активность калликреина в моче, что сопровождалось уменьшением диуреза и экскреции натрия. Авторы считают, что имеется единая простагландин-кининовая система почек, которая наряду с ренин-ангиотензиновой системой участвует в ауторегуляции почечного кровотока и выделения натрия и воды.
Изучая вопрос о механизме действия кининов на почечную экскрецию натрия и воды, большинство исследователей обращают главное внимание на их сосудистое действие. Mertz (1963), наблюдая за функцией почек у людей, которым внутривенно вводили брадикинин (0,07—0,3 мкг/кг/мин), одним из первых высказал мысль о том, что кинины являются регуляторами почечной гемодинамики, усиливающими мозговой кровоток. При вливании собакам брадикинина в почечную артерию имело место одностороннее снижение экстракции ПАР и повышение почечного кровотока, снижалась осмолярность мочи. Это говорит за перераспределение внутрипочечного кровотока, что ведет к вымыванию осмотического градиента в мозговом веществе.
Значение кининовой системы почек как одного из гуморальных регуляторов почечного кровотока показано также в опытах на кроликах с экспериментальным нарушением почечного кровообращений, на больных гипертонической болезнью и здоровых людях при физической нагрузке (Некрасова А. А. и др., 1970). У здоровых людей физическая нагрузка (ходьба, работа на велоэргометре) увеличивала выделение с мочой кининов, калликреина и натрия, а у больных гипертонической болезнью имело место параллельное снижение этих показателей, а также диуреза (Некрасова А. А., Хухарев В. В., 1972). Связь между изменением почечной гемодинамики и реабсорбцией натрия вряд ли может вызвать сомнения. При введении в почечную артерию собакам брадикинина Willis и др. (1969) также наблюдали усиление диуреза, натрийуреза и почечного кровотока при незначительном изменении фильтрации. Судя по клиренсу «осмотически свободной» воды, наступало снижение проксимальной реабсорбции. Но при введении брадикинина в аутоперфузируемую почку можно было создать расширение сосудов без изменения кровотока; в этом случае натрийурез не увеличивался. Не отмечено усиления натрийуреза и интактных почек, если почечный кровоток: стабилизировали наложением зажима на аорту. Все это говорит за причинную связь между изменением кровотока и реабсорбции натрия. Конечно, наряду с этим кинины могли бы оказывать и прямое влияние на транспортные процессы, но веских данных в пользу этого нет. В модельных опытах на мочевом пузыре амфибий брадикинин не влиял на осмотический транспорт воды и транспорт натрия, хотя снижал эффекты АДГ на эти процессы.
До сих пор мы рассматривали в основном результаты прямого влияния кининов на почки, но при введении их в общий кровоток могут наблюдаться и другие эффекты. При внутривенном введении брадикинина на фоне диуреза после водной нагрузки у собак наблюдалось торможение мочеотделения без изменений фильтрации и кровотока; такое же действие оказывает АДГ. У собак с несахарным диабетом брадикинин не вызывал антидиуреза. В связи с этим авторы предположили, что влияние брадикинина реализуется путем освобождения АДГ из нейрогипофиза. Это соответствует данным других исследователей. Однако при внутривенном введении крысам от 1 до 27 мкг брадикинина наряду с угнетением диуреза не было отмечено повышения уровня АДГ в крови. Поскольку у крыс с врожденным несахарным диабетом брадикинин не вызывал антидиурез, думается, что под его влиянием в мозге высвобождается антидиуретическое вещество, сходное по действию с АДГ или же усиливающее действие последнего.
В опытах Б. Я. Варшавского и О. К. Ждановой было изучено влияние калликреина при введении в системный и почечный кровоток на фоне обычного диуреза и после водной нагрузки. С этой целью использовали немецкий препарат падутин в дозах 1 ЕД/кг для крыс и 0,1 ЕД/кг для собак. Под его влиянием наряду с резким торможением диуреза после водной нагрузки у крыс усиливались суточный диурез и экскреция натрия и калия, т. е. налицо эффект, свойственный АДГ. При внутривенном введении собакам повышался диурез и салурез и одновременно усиливалась фильтрация. Тот же результат, но без усиления фильтрации имел место у адреналэктомированных собак (Жданова О. К., 1969). При введении препарата (0,05 ЕД/мин) в почечную артерию собаки наблюдалось одностороннее усиление диуреза, салуреза и фильтрации, ограниченное временем инфузии. В качестве иллюстрации приводим один из опытов, которые отличаются тем, что проведены на собаках без наркоза с хронической катетеризацией почечной артерии. Возможно, поэтому наблюдается усиление фильтрации, не отмеченное авторами, вводившими кинины в почечную артерию в условиях острого опыта.