Як носії для трансдермальної лікарської форми досліджували різні гелеві композиційні основи, які застосовуються при виробництві гелів і мазей.
Одним із перших завдань було підібрати основу для трансдермального гелю, яка б забезпечувала максимальне проникнення лікарських речовин у тканини за мінімальний проміжок часу. Для цього в експерименті вивчали вивільнення папаверину гідрохлориду з основ – носіїв гелів методом рівноважного діалізу в буферний розчин з рН 6,2 через напівпроникну мембрану. Кількісний вміст речовини в діалізатах через 10 хвилин від початку діалізу встановлювали спектрофотометричним методом (табл.3). Максимальне вивільнення діючої речовини – 92% папаверину гидрохлориду за мінімально короткий проміжок часу (10 хв) забезпечила проксанолова основа. На підставі одержаних даних розраховували параметри фармацевтичної доступності − константи швидкості вивільнення і період напіввивільнення папаверину гідрохлориду з гелевихіз композицій, що вивчалися.
Таблиця 3
Матриця планування і результати визначення концентрації папаверину гідрохлориду (%) при його вивільненні з гелевих композицій.
| Гелева композиція | Концентрація папаверину гідрохлориду, що вивільню-ється%, інтервал 10 хв. | Сума% | Середнє% | ||
| 1 дослід | 2 дослід | 3 дослід | |||
| Гель на основі проксанолу | 92,02 | 91,73 | 92,25 | 276 | 92,0 |
| Гель на основі карбомеру | 80,04 | 79,13 | 80,23 | 239,4 | 79,8 |
| Гель на вазелін-ланоліновій основі | 22,78 | 22,51 | 22,75 | 68,04 | 22,68 |
Найменший період напіввивільнення папаверину гідрохлориду, одержаний нами з гелю на основі проксанолу – 3,1 хв., що в 6,2 разу менш такого для гелю на вазелін-ланоліновій основі і в 1,12 разу менш такого для гелю на основі карбомеру. Константа швидкості вивільнення була найбільшою для гелю на основі проксанолу – 0,22 хв. -1. Виходячи з вищевикладеного, доставку найбільшої кількості папаверину гідрохлориду в тканини за мінімальний час забезпечує проксанолова основа.
Наступним етапом вивчали структурно-механічні характеристики гелевих основ-носіїв, тому що вони справляють помітний вплив на процеси вивільнення і всмоктування лікарських речовин з гелю, а також визначають такі властивості як намащуваність, адгезія. Для вирішення цього завдання проводили вивчення реологічних параметрів гелів на ротаційному вискозиметрі. На підставі одержаних даних з'ясовано, що реограми перебігу композицій на основі проксанолу проходить через область оптимуму консистенції гелів, що вказує на задовільні консистентні властивості досліджуваних систем. Встановлено, що «механічна стабільність» гелю на основі проксанолу складає 0,87, що за класифікацією дозволяє віднести їх до систем з абсолютним домінуванням в структурі тиксотропних зв'язків. Аналіз проведених досліджень виявив, що гелева композиція на основі проксанолу має найкращі фармакотехнологічні властивості, забезпечуючи максимально швидке вивільнення діючих речовин, комфортну намащуваність,, відсутність ефекту скачування, адгезії. Для обґрунтування вибору антисептику - консерванту трансдермального гелю проведене вивчення спектру антимікробної дії загально використовуємих антисептичних речовин, які мають широкий спектр антимікробної активності та використовуються у виробництві м'яких лікарських форм: ніпагін 0,1%, кислота бензойна 0,15%, етоній 0,08%, кислота сорбінова 0,15%, полігексаметиленгуанідину фосфат 0,1%, ніпагін: ніпазол (8: 2) 0,1%. При вивченні спектру антимікробної дії та оцінки отриманих результатів визначено, що найбільшу мікробіологічну стабільність гелю забезпечує полігексаметиленгуанідину фосфат у концентрації 0,1% від загальної маси лікарської форми. Загальна кількість мезофільних і факультативно анаеробних мікроорганізмів в 1 грамі гелю становила 3 ± 0,1 КОО/г. Цей рівень мікробної контамінації відповідає нормативним, а бактерії сімейств Pseudomonas aeruginosа і Staphylococcus aureus відсутні. Враховуючі отримані дані до складу трансдермального гелю нами був введений полігексаметиленгуанідину фосфат у концентрації 0,1% від загальної маси лікарської форми. У доклінічній фазі дослідження нами проведено вивчення безпеки, місцево-дратівливої, сенсибілізуючої дії, гострої і хронічної токсичності багатокомпонентного трансдермального гелю на тваринах (кролях, морських свинках і щурахпацюках). Як показали результати досліджень, застосування трансдермального гелю і гелю-плацебо впродовж 12 годин не викликало жодних відхилень від норми основних фізіологічних характеристик життєдіяльності відповідно до основної і контрольної груп тварин. Двотижневе спостереження показало, що ув, біля тварин контрольної і досліджуваної груп загальний стан і харчова поведінка були практично ідентичні. Вивчення хронічної токсичності трансдермального гелю показало, що впродовж трьох місяців аплікацій не спостерігалося жодних змін основних фізіологічних функцій в організмі тварин. Трансдермальний гель після тривалого нанесення (впродовж 3-х місяців) щодня до 100,0 - 150,0 мкг/кг не призвів до зміни показників периферичної крові щурів і кролів.
На підставі отриманих позитивних фармакокінетичних результатів на кафедрі технології ліків ЗДМУ був створений трансдермальний гель на проксаноловій основі для використання в клінічних дослідженнях. Проведені дослідження показників фармакокінетики і біологічної доступності речовин залежно від природи основи-носія, мікробіологічне і реологічне дослідження, а також вивчення безпеки, місцево-дратівливої, сенсибілізуючої, токсичної дії дозволило нам теоретично обґрунтувати використання розробленого трансдермального гелю в клінічній практиці.
Таким чином, розроблений нами склад трансдермального гелю, післяпотім тестових оцінок в експерименті ми використовували у клінічній практиці (патент України). До складу трансдермального гелю входили наступні речовини в (%): папаверину гідрохлорид - 5,0; алпростадил - 0,015; екстракт грени тутового шовкопряда - 5,0; екстракт пилку квіткового - 5,0; димексид - 5,0; гліцерин - 5,0; пропіленгліколь - 15,0; поліетиленоксид 400 - 35,0; проксанол 268 - 20,0; полігексаметиленгуанідину фосфат - 0,1; вода очищена - до 100,0.
Для вивчення результатів ефективності лікування трансдермальним гелем пацієнти були розподілені на дві групи. До першої групи увійшли 30 чоловіків, страждаючих васкулогенною еректильною дисфункцією. Всі пацієнти першої групи одержували терапію трансдермальним гелем місцево на статевий член. Техніка нанесення трансдермального гелю на статевий член: по 2 гр. одноразово за 10-20 хвилин до статевого акту 1 раз на день не частіше за 3 рази на тиждень, протягом 2-х місяців. Нанесення гелю проводилося таким чином: гель в кількості 2 гр. рівномірно наносився на поверхню статевого члена і головку пацієнтом самостійно після одноразового інструктажу. У другій групі був 21 чоловік, що страждав васкулогенною еректильною дисфункцією. Пацієнти другої групи отримували терапію трансдермальним гелем – плацебо, місцево на статевий член, за аналогічною схемою.
Так, після проведеного лікування при проведенні тестування за шкалою міжнародного індексу еректильної функції, було відмічене достовірне поліпшення всіх складових еректильної функції (частота досягнення ерекції, успішність введення статевого члена в піхву партнерки, здатність досягати ерекції, здатність зберігати ерекцію, здатність завершити статевий акт і т.д.) (табл.4). При аналізі всіх питань шкали МІЕФ, що характеризують еректильну функцію, було відмічене достовірне збільшення кількості балів у групі пацієнтів, одержуючих терапію трансдермальним гелем, у сумі на 5,3 балу за відношенням до початкового рівня, вказуючи на ефективність терапії трансдермальним гелем. В групі плацебо збільшення за сумою балів становило 0,2 бала і не набувало рис достовірності. У групі трансдермального гелю також відмічено достовірне поліпшення інших інтегральних показників МІЕФ (задоволеність статевим актом, оргазм, лібідопрагнення і т.д.). Середній приріст за шкалою МІЕФ склав від 1,2 до 3,0 балів.
Таблиця 4.
Ефективність впливу трансдермального гелю і плацебо на різні компоненти еректильної функції (динаміка відповідей на питання МІЕФ) (М±m).
| Показник | Трансдермальний гель (n = 30) | Плацебо (n = 21) | ||
| вихідно | 8 тижнів | вихідно | 8 тижнів | |
| МІЕФ 1 (частота досягнення ерекції) | 2,7±0,11 | 3,7±0,1 * | 2,7±0,14 | 2,9±0,13 |
| МІЕФ 2 (успішність введення статевого члена) | 2,6±0,12 | 3,5±0,13 * | 2,7±0,15 | 2,6±0,11 |
| МІЕФ 3 (здатність досягати ерекції) | 2,7±0,17 | 3,6±0,14 * | 2,9±0,14 | 2,8±0,12 |
| МІЕФ 4 (здатність зберігати ерекцію) | 2,3±0,14 | 3,2±0,10 * | 2,2±0,16 | 2,3±0,11 |
| МІЕФ 5 (здатність завершити статевий акт) | 2,0±0,11 | 3,0±0,13 * | 2,1±0,15 | 2,1±0,12 |
| МІЕФ 15 (упевненість в ерекції) | 2,0±0,10 | 2,6±0,13 * | 2,1±0,11 | 2,2±0,10 |
| Еректильна функція | 14,3±0,13 | 19,6±0,12 * | 14,7±0,12 | 14,9±0,11 |
Примітка: * - відмінність достовірна, р<0.05.
У групі пацієнтів, які одержували лікування трансдермальним гелем, отримані достовірні позитивні результати за всіма основними критеріями дослідження: пацієнти з приростом еректильної функції більше 3 балів склали 76,6%, що досягли нормальної еректильної функції (більше 20 балів) – 40%, що оцінили ефективність як «відміннуіншу» або «добрудобру» склали 70% пацієнтів (табл.5).
При проведенні кореляційного аналізу була відмічена достовірна прямо пропорційна позитивна залежність між збільшенням кавернозного кровобігу за даними реофалографії і характеристики еректильної функції за даними МІЕФ і бального показника «відповіді на лікування».