Усім хворим проводився контроль безпеки терапії аторвастатином шляхом визначення у сироватці крові АсАТ, АлАТ на 7 та 14 добу прийому препарату. Побічним ефектом вважалось підвищення рівня трансаміназ сироватки крові в 3 та більше разів від верхньої позначки норми та/або КФК – більше ніж в 5 разів від вихідних значень, скарги хворого на біль у м’язах, диспепсичні розлади, алергійні реакції.
Визначення сироваткових концентрацій неоптерину, цітокинів та СРП проводили твердофазовим імуноферментним методом з використанням спеціальних наборів реагентів для неоптерину (IBL, Германия), IL-8, IL-6 («Протеиновый контур», Росія), IL-10 ILISA (IBL, Hamburg, Німеччина), CRPEIAKIT (Eucardio, USA) на 1,7,28 доби після виникнення ГКС.
Статистичну обробку даних проводили непараметричними методами статистики з використовуванням пакету програм обробки даних загального призначення Statistica for Windows версії 6.0. Отриманні результати обробленні методами варіаційно статистики з оцінкою достовірності за t-критерієм Стьюдента. Різницю вважали достовірною при р<0,05.
Результати дослідження та їх обговорення.
Встановлено наявність активності процесів запалення у хворих на ГКС. У загальній групі спостереження(таблиця 1) рівень СРБ був підвищеним в 99% хворих, неоптерин - в 91%, ІЛ-10 - в 59%, ІЛ-8 - в усіх і ІЛ-6 - в 96% пацієнтів.
Таблиця 1
Вміст неоптерину та маркерів імунозапалення у хворих на ГКС (Ме (Мен-Мев)) в дінамиці лікування.
| Показники | Контрольна група (n=20) | Хворі на ГКС, n=122 | р | |
| До лікування | Після лікування | |||
| СРБ, мг/л | 1,15(0,49-1,72) | 4,5(3,46-6,51) | 3,35(2,55-4,32) | р=0,0047 |
| НП нмоль/л | 6,51(2,73-9,66) | 13,35(2,2-21,7) | 6,9(3,67-10,4) | р=0,0002 |
| ИЛ-8, пг/мл | 34,34(31,71-6,67) | 56,7(10-75,45) | 22,43(14,75-,83) | р=0,0004 |
| ИЛ-6, пг/мл | 17,24(14,75-0,42) | 97(68,65-149,75) | 79,02(55,6-18,2) | р=0,0584 |
| ИЛ-10,пг/мл | 13,4(8,6-21,34) | 23,4(9,6-41,34) | 24,4(9,9-44,54) | р=0,0098 |
Примітка: - вірогідність відмінності показника після проведеного лікування (р<0,05).
При аналізі динаміки неоптерину, про- та протизапальних цітокинів і СРБ в залежності від клінічного варіанту перебігу ГКС встановлено (таблиця 2), що при розвитку ГКС було виявлено чітку тенденцію до підвищення концентрацій неоптерину, прозапальних цитокінів і СРБ паралельно зростанню важкості перебігу ГКС. Відзначено вірогідне збільшення рівнів неоптерину, СРБ, ІЛ-8 і ІЛ-6 у сироватці хворих з НС з найменшими значеннями при ГКСЗПST.
Мінімальні значення для неоптерину, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8 були відзначені у хворих з НС, але вони були вище в порівнянні з групою контролю. На фоні проведеного лікування концентрації неоптерину, СРП, ІЛ-8 і ІЛ-6 вірогідно (р<0,05) стали нижче на 26%, 45%, 48% й 19% відповідно за вихідними даними, хоча й залишалися вище, ніж у групі контролю.
У хворих з НС рівень неоптерину вірогідно зменшувався на фоні терапії до його рівня в групі контролю з 13,35(2,2-21,7) нмоль/л до 6,9(3,67-10,4) нмоль/л або на 51,67% від попередніх даних. Концентрація ІЛ-10 у пацієнтів з НС була вірогідно (р<0,05) вище за контрольну, та на фоні терапії його рівень вірогідно збільшувався (на 22%, р=0,046854). Рівень ІЛ-10 збільшився на 4,27% і мав вірогідні відмінності (р=0002218) від такого до лікування.
При ГКСБПST рівні неоптерину, ІЛ-6, ІЛ-8 стали вище при порівнянні з групою контролю та хворих НС, але вірогідних відмінностей не мали, хоча була встановлена тенденція к їх зниженню після проведеної терапії: так рівень неоптерину зменшився з 19,4(8,15-23,85) нмоль/л до 12,9(4,81-17,7) нмоль/л або на 48,73%, ІЛ-8 – з 160,5(110-287,2) пг/мл до 94,65(45,4-116,7) пг/мл або на 41,03%, ІЛ-6 – с 128,5(94,54-194,34) пг/мл до 89,96(47-114,33) пг/мл або на 29,99%. Вміст СРБ в сироватці крові у хворих даної групи спостереження після лікування зменшився на 31,26%, але вірогідних відмінностей не мав. При ГКСБПST рівень ІЛ-10 збільшився в порівнянні з контрольною групою на 18,3%, та вірогідно збільшився в порівнянні з хворими НС на 5,71% (р=0,656642).
Таблиця 2
Вміст неоптерину та маркерів імунозапалення в залежності від клінічного перебігу ГКС (Ме (Мен-Мев)) на 1 та 28 добу від розвитку ГКС.
| Показники | НС (n=36) | ГКСБПST(n=31) | ГКСЗПST(n=35) | |
| СРБ, мг/л | 1 доба | 3,4(2,09-3,74) | 4,96(3,46-8,17) | 5,95(4,01-6,96) |
| 28 доба | 2,87(1,75-5,18) | 2,85(1,77-3,76) | 4,09(3,06-5,31) | |
| р | 0,24 | 0,40 | 0,12 | |
| НП,нмоль/л | 1 доба | 14,7(9,2-15,7) | 19,4(8,15-23,85) | 25,41(10,8-40) |
| 28 доба | 6,1(3-8,9) | 12,9(4,81-17,7) | 18,7(13,84-27) | |
| р | 0,04995 | 0,093 | 0,027 | |
| ІЛ-8,пг/мл | 1 доба | 53,05(44-150,4) | 65,7(22,93-92) | 70,5(50-87,2) |
| 28 доба | 82,43(53,28-100,04) | 43,84(24,3-68,35) | 54,65(45,4-116,7) | |
| р | 0,176 | 0,091 | 0,0077 | |
| ІЛ-6,пг/мл | 1 доба | 87,6(51,4-111,65) | 92(71,7-114,53) | 128,5(94,54-194,34) |
| 28 доба | 83,15(70,81-129,84) | 79,02(65,37-12,37) | 89,96(47-114,33) | |
| р | 0,612 | 0,13 | 0,05 | |
| ІЛ-10,пг/мл | 1 доба | 30,77(21,2-41,13) | 41,34(21,2-48,37) | 15,65(2,5-39,95) |
| 28 доба | 31,76(22,05-44,54) | 43,7(2,2-49,5) | 26,55(11,1-42,25) | |
| р | р=0,046854 | р=0,656642 | р=0,002218 | |
У хворих з ГКСЗПST рівні неоптерину, СРБ, ІЛ-8, ІЛ-6 були максимальними й вірогідно (р<0,05) відрізнялися від групи контролю і групою НС (р<0,05). ІЛ-10 при ГКСЗПST став зменшуватися в порівнянні зі групами спостереження пропорційно від тяжкості клінічного варіанту ГКС від НС до ГКСБПST , хоча залишився вище групи контролю (р<0,05).
В 1 групі хворих з ГКС з неускладненим перебігом ісходні показники імунозапального процесу були підвищени та вірогідно відрізнялись від контрольної групи: неоптерина на 14 %, СРБ на 23 %, ІЛ-6 на 27 %, ІЛ-8 на 11 %. В динаміці терапії порушення загального стану супроводжувалось зниженням рівня неоптерина на 4 %, СРБ на 8 %, ІЛ-6 на 15 %, ІЛ-8 на 7 %, що свідчить про гальмування імунозапальної активності та усунення дисбалансу між про- та протизапальними цітокинами.
2 група хворих ГКС ускладнений перебігу (рання післяінфарктна стенокардія, гостра лівошлуночкова недостатність, кардіоваскулярна смерть, рецидів інфаркту міокарда) відрізнялась від першої не тількі більш важким клінічним станом, але й сутевим підвищенням неоптерину на 17 %, СРБ на 27 %, ІЛ-6 на 32 %, ІЛ-8 на 18 %, менш вираженим підвищенням значення протизапального ІЛ-10 (на 15%) в порівняння з групою неускладненного перебігу ГКС. Звертає увагу, що при обстеженні на 28 Добу від ГКС рівень неоптерину знижувався на 3 % ,СРБ на 6%, ІЛ-6 на 10 %, ІЛ-8 на 5 %, ІЛ-10 збільшився на 10%. Відсутність нормалізації імунозапальних показників, та співвідношення про- та протизапальних субстанцій відображає продовження ендотеліальних та запальних маркерів атерогенезу, в поєднані з коронарогенними міокардіальними порушеннями.
Прогресуюче збільшення прозапальних цитокінів в 2 групі, носить патологічний характер і може свідчити про прогресування атеросклеротичного процесу та подальшого розвитку дестабілізації перебігу ІХС. Відомо, що цитокіни взаємодіють один з іншим по агоністичному й антагоністичному принципам (Ковальчук Л.В., 1997), тому підвищені рівні прозапальних цитокінів могли стимулювати секрецію протизапального цитокіну ІЛ-10 у хворих з НС. З іншого боку зниження ІЛ-10 у хворих може виступати як несприятлива ознака перебігу ГКС (PotteauxS., EspositoB., vanOostromO. etal., 2004).
Відзначені прямі кореляційні зв'язки в кожному клінічному варіанті ГКС між рівнями неоптерину, цитокінів і СРБ. А також в групах спостереження в залежності від тяжкості перебігу. Рівень неоптерину корелював з СРБ (rНС=+0,58, при р<0,50), ІЛ-8 (rНС=+0,87, р<0,50), ІЛ-6 (rНС=+0,72,; r2гр=+0,71, р<0,50) та ІЛ-10 (rГКССПST =+0,89, р<0,50). Знайдено залежності між неоптерином та ІЛ-8 (rНС =+0,60, rГКСБПST =+0,59, rГКССПST=+0,49, р<0,50), неоптерин та ІЛ-6 (rГКССПST =+0,70, р<0,50), між неоптерином та ІЛ-10 (rНС=+0,51, r2гр=+0,91), ІЛ-8 й ІЛ-6 ( rГКСБПST =+0,52, р<0,50), а також ІЛ-10 корелював з рівнями ІЛ-8 (rГКСБПST=+0,62, р<0,50) та ІЛ-6 (rГКСБПST=+0,73).
Вивчення дозазалежного ефекту аторвастатину на рівень неоптерину, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10 та СРБ, було проведенно у хворих з неускладненним перебігом ГКС. показників. У пацієнтів ГКС, що одержували базову терапію та аторвастатин у дозі 20 мг/добу, рівні неоптерину, прозапальних цитокінів та СРБ знизилися, на 45 %, на 36% , на 36%, та вірогідно відрізнялися від вихідних даних. У пацієнтів, що одержували базову терапію та аторвастатин у дозі 40 мг/добу спостерігалось значне й вірогіднє зменшення концентрацій неоптерину - на 56% (р=0,005) СРБ на 42% (р=0,046), і ІЛ-6 - на 58% (р=0,002), рівень же ІЛ-8 у даній групі спостереження недостовірно (р=0,10) відрізнявся від вихідних даних, хоча й знизився на 24%.
Існують докази антіішемічної дії статинів, що не залежить від вихідного рівня ліпідів та ,можливо, пов’язана з покращанням єндотеліальної функції ( Аронов Д.М., 2002; Auer J., 2002), протизапальними та антиагрегаційними властивостями статинів (RizosE., 2003).
Таким чином, на фоні терапії у рівні маркерів запалення знижувалися. Але слід відзначити більш позитивну динамику неоптерину, СРБ, ІЛ-6 , у хворих ГКС, що получали аторвастатин в дозі 40 мг/добу, що відображує дозазалежну імуномодулюючу дію препарату.Висока ефективність аторвастатину щодо корекції імунозапального процесу при ГКС, обумовлена його плеотропними ефектами. Враховуючи роль неоптерину, інтерлейкінів-6,8,10 та СРБ у дестабілізації атеросклеротичного процесу і саме виникнення ГКС, вплив аторвастатину на зниження цих показників являється суттевим механизмом цілоспрямованим механизмом патогенетичної терапії.