В 90% случаев излишки жира образуются из–за избыточного поступления углеводов, а не из–за употребления жира. Отложение жира в клетках организма – это вынужденный энергетический резервный запас глюкозы при нарушении рецепции инсулина в организме человека.
Гиперинсулинизм
Нарушение рецепции инсулина в мышечных клетках и клетках печени приводит к развитию гиперинсулинизма (ГИ).
У больных ожирением формируется ИР, которая представляет собой неспособность инсулинозависимых тканей усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Она может быть обусловлена дефектом рецепторов к инсулину, нарушением механизмов пострецепторного транспорта глюкозы в клетку через клеточную мембрану, а также внутриклеточного ее метаболизма из-за избыточного содержания в клетках цитозольного кальция или пониженного содержания магния, уменьшения мышечного кровотока.
В качестве основных причин ИР могут быть: гормональные и метаболические факторы, аутоиммунизация с выработкой антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, изменение молекулы инсулина, изменение структуры рецепторов к инсулину. Существует ряд заболеваний и состояний, при которых возможно снижение числа рецепторов к инсулину (ожирение, акромегалия, болезнь Иценко–Кушинга, СД 2 типа, глюкокортикоиды и др.). При СД 2 типа уменьшается не только количество рецепторов к инсулину, но и число транспортеров глюкозы. Считается, что инсулинорезистентность связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием артериальной гипертонии, других заболеваний сердечно–сосудистой системы и т.д.
Наиболее выражена инсулинорезистентность в скелетных мышцах, и физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину. Поэтому клетки, для функционирования которых необходимо присутствие инсулина, сигнализируют о недостатке инсулина через центральные механизмы и инсулин начинает вырабатываться в больших количествах. Возникает синдром «X» – гиперинсулинизм. При синдроме «X» количество инсулина в крови больного ожирением может повышаться до 90–100 мкЕД/мл (при норме у здорового человека 5–15 мкЕД/мл), то есть в десятки раз. Это позволяет утверждать, что нарушение рецепции инсулина у больных ожирением связано с нарушением углеводного обмена в организме.
Инсулин и обмен веществ
Роль инсулина в регуляции обмена веществ выходит за рамки регуляции уровня глюкозы в крови. В мышечных клетках инсулин активизирует синтез гликогена. В жировой ткани инсулин, с одной стороны, стимулирует образование жиров – в норме 30–40% поглощенной глюкозы превращается в жир. С другой стороны, инсулин является мощным блокатором распада жиров. Жировая ткань – одна из самых инсулин-чувствительных тканей. В мышцах инсулин способствует переходу аминокислот в клетки.
Инсулин стимулирует синтез белков и препятствует их распаду, активизирует синтез АТФ, ДНК и РНК и таким образом стимулирует размножение клеток. Он способствует увеличению внутриклеточной концентрации ионов натрия и калия.
В целом действие инсулина направлено на накопление организмом энергии и структурных материалов. Действию инсулина противостоят такие гормоны, как глюкагон, кортизол, адреналин.
ИР развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени, и только на фоке накопления большого количества поступающих с пищей глюкозы и жира в адипоцитах и увеличения их размеров (сопровождающееся уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности) развивается ИР в жировой ткани. Уже после 30 лет клетки начинают терять чувствительность к инсулину. Наличие ИР жировой ткани способствует ГИ, необходимому для преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину. Возникший ГИ длительное время поддерживает нормогликемию. С другой стороны, ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения.
Развивается порочный круг: инсулинорезистентность – гиперинсулинемия (способствующая ожирению за счет подавления распада жиров) – ожирение – инсулинорезистентность и т.д.. Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат b-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию НТГ. Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, ГИ и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР. По последним данным, ИР выявляется задолго (минимум за 15 лет) до появления клиники СД. Гипергликемия натощак, ГИ, нарушение инсулинового ответа, ИР, дислипидемия, абдоминальное ожирение, АГ, макроангиопатия, микроальбуминурия, протеинурия и ретинопатия появляются задолго до клиники и установления диагноза СД 2 типа.
Ряд исследований свидетельствует о развитии МС вследствие длительного течения АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР.
Артериальная гипертензия и метаболический синдром
АГ часто является одним из первых клинических проявлений МС. В основе патогенеза АГ при МС лежит ИР и вызванная ею компенсаторная ГИ в сочетании с сопутствующими метаболическими нарушениями.
ГИ приводит к развитию АГ посредством следующих механизмов.
ИР повышает уровень инсулина плазмы, который, в свою очередь, находится в прямой связи с увеличением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек.
ИР способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона. Это приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
Инсулин повышает активность симпатической нервной системы (СНС), тем самым, увеличивая сердечный выброс, а на уровне сосудов вызывает их спазм и повышение ОПСС.
ГИ играет существенную роль в атерогенезе. Хроническая ГИ в ответ на систематически избыточное питание приводит к переполнению липидами (триглицеридами) жировой ткани и снижению числа рецепторов инсулина в качестве защитной реакции клетки, вследствие чего возникает ИР, гипер– идислипопротеидемия и гипергликемия с отложением липидов в стенке артерий. Появление в стенке артерий аномальных липидных отложений вызывает развитие реакций иммунологической защиты в самой сосудистой стенке. Этим может объясняться формирование пенистых клеток и морфологическое сходство процесса атероматоза с картиной асептического воспаления. Т.о. формируется «порочный круг», имеющий своим следствием развитие атеросклероза.
Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин–ангиотензин– альдостероновой системы (РААС) и формирование АГ.
Инсулин является прямым вазодилатирующим агентом, поэтому ИР сама по себе способствует повышению ОПСС.
Инсулининдуцируемая вазодилатация является полностью NO–зависимой. Определенный вклад в генез и становление АГ при МС вносит дисфункция эндотелия сосудов.
Одним из основных биохимических маркеров дисфункции эндотелия является дефицит оксида азота – NO (либо недостаточная его продукция, либо его инактивация). При АГ к дефициту NO может привести образование избыточного количества свободных радикалов и деградация брадикинина. Поскольку биохимические изменения, лежащие в основе дефицита NO и дисфункции эндотелия, ведут к атеротромбозу, их также можно отнести к метаболическим нарушениям .
В норме инсулин подавляет стимулирующий эффект гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена (AT) в клетках проксимальных канальцев почек и препятствует увеличению секреции AT.
При ИР подавление инсулином глюкозо–стимулируемой экспрессии гена AT в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается, и секреция AT усиливается. По–видимому, именно этот механизм лежит в основе обнаруженного увеличения продукции AT–II в клубочковых и канальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии.
Ренальная гиперсимпатикотония
Ренальная гиперсимпатикотония являясь характерной особенностью инсулининдуцированной артериальной гипертензии, возникает, как последствие ГИ стимуляции центральных механизмов СНС и как результат увеличения выделения НА в симпатических синапсах почек вследствие активизации почечной тканевой ренин–ангиотензиновой системы (РАС) в условиях ИР.
Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках. Повышение ренина активизирует РААС. Увеличение концентрации AT–II воздействует на рецепторы резистивных сосудов и на AT–I рецепторы в нейромышечных синапсах скелетной мускулатуры. В результате возникает подъем АД, что приводит к ухудшению кровотока скелетных мышц и понижению транспорта глюкозы в мышцах, к дальнейшему нарастанию показателей ИР и компенсаторной ГИ.
В условиях ГИ происходит блокирование трансмембранных ионообменных механизмов (снижается активность трансмембранного фермента Na+, K+ и Са2+ – зависимой АТФазы), тем самым повышается содержание Na+ и Са2+ и уменьшается содержание К+, Mg2+, рН внутри клетки, в том числе и в гладких миоцитах. Это приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям катехоламинов, AT–II и повышению.