Прежде чем перейти к изложению сущности некоторых теория плазменной концепции, несколько общих замечаний относительно обмена холестерина между липопротеидами и мембранами клеток.
Транспорт ЛП в интиму может осуществляться как через межклеточные каналы эндотелиального монослоя, так и через неповрежденные эндотелиальные клетки в составе эндоцитозных везикул, причем последний путь, по-видимому, является преобладающим. В норме в эндотелиальных клетках ЛП транспортируются в двух типах везикул: окаймлённых и неокаймлённых (гладких).
Окаймлённые эндоцитозные везикулы формируются вдоль плазматической мембраны при захвате ЛП клетками с помощью специфических апо-В,Е-рецепторов. Этот путь транспорта ЛП направлен на обеспечение внутренних потребностей клеток в холестерине и не приводит к поступлению липопротеидных частиц в интиму артерий.
Окаймлённые эндоцитозные везикулы, содержащие липопротеидные частицы, вступают в контакт и сплавляются с лизосомами, где ЛП подвергаются расщеплению. Освободившийся свободный ХС используется дли нужд клетки или откладывается в виде эфиров. Этот путь регулируется по механизму обратной связи. Если почему-то в клетку поступило больше холестерина, чем его требуется, клетка прекращает синтез специфических рецепторов и тогда прекращается или замедляется поступление в нее новых количеств ЛПНП. Кроме того, когда в клетке появился избыток холестерина, он подвергается эстерификации при действии энзима ацил-коэнзим А-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ). Образовавшиеся эфиры холестерина хранятся в клетке в качестве запасного материала. При необходимости клетка осуществляет гидролиз эфиров холестерина, а освободившийся неэстерифицированный холестерин используется для ее потребностей.
Вдоль плазматической мембраны эндотелиальных клеток образуются и неокаймлённые эндоцитозные везикулы, осуществляющие нерегулируемый эндоцитоз ЛП.
Другим путем регуляции содержания холестерина в клетке является удаление его с поверхности клеточной мембраны. Такое удаление "отслужившего свой век" холестерина происходит постоянно. Осуществляют его ЛПВП при их контакте с мембраной клетки. При этом частицы ЛПВП внутрь клетки не проникают.
Захваченный из мембраны клетки неэстерифицированный холестерин в составе ЛПВП в кровяном русле подвергается эстерификации при действии специфического энзима ЛХАТ и транспортируется в печень, где частично подвергается окислению в желчные кислоты и выделяется с желчью. В норме эти два процесса - поступление холестерина в составе ЛПНП в клетку и удаления его липопротеидами высокой плотности из клетки – сбалансированы. Их функционирование не сопровождается накоплением холестерина в клетке и плазма крови.
К теориям плазменной концепции относится теория интактных частиц, согласно которой, липопротеиды попадают в артериальную стенку только там, где имеется повреждение эндотелиального покрова.
К числу веществ, способных увеличивать межэндотелиальные промежутки, относятся адреналин, ангиотензин-II, брадикинин, вещества, содержащиеся в дыме сигарет. Накопление липопротеидов и развитие в ответ на это выраженной морфологической реакции происходит в субэндотелиальном пространстве интимы. При наличии же начальных атеросклеротических изменений артериальной стенки проникновение липопротеидов усиливается. Обнаруживается своеобразный порочвый круг: плазменные липопротеиды, проникая и накапливаясь в артериальной стенке, вызывают в ней развитие атеросклероза, поражённая атеросклерозом стенка "захватывает" все большие количества плазменных липопротеидов.
Следующей теорией, относящейся к первой группе, является аутоиммунная.
В основе аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза лежит следующая цепь последовательных событий (А.Н.Климов, В.А.Нагорнев):
– появление у плазменных липопротеидов (ЛПОНП и ДППП) аутоантигенных свойств;
– образование антител против указанных липопротеидов;
– формирование циркулирующего в крови иммунного комплекса ЛП–антитело при избытке антигена;
– фиксация комплекса на поверхности артериальной стенки и нарушение целостности эндотелиального покрова, способствующие проникновению как самого комплекса, так и свободных атерогенных ЛП в интиму артерий;
– неконтролируемый захват макрофагами артериальной стенки иммунного комплекса ЛП–антитело и трансформация этих клеток в пенистые клетки;
– развитие очагового атеросклеротического повреждения артериальной стенки, разрушение клеток и волокон.
Известно, что некоторые модифицированные ЛП (β-ЛПОНП, ацетилированные ЛПНП и др.) приобретают способность захватываться клетками макрофагального типа путем неспецифического (нерегулируемого) эндоцитоза. При этом в цитоплазме макрофагов накапливаются большие количества эфиров холестерина и происходит трансформация этих клеток в типичные пенистые клетки. По теории J.Goldstein, M.Brown этот путь захвата клетками ЛП, названный ими scavenger pathway (путь уборки мусора), в отличие от другого специфического рецепторобусловленного эндоцитоза ведет к развитие атеросклероза.
Первичным субстратом, вызывающим морфологические изменения, свойственные атеросклерозу, являются атегогеннне ЛП крови, богатые холестерином и содержащие в качестве главного белка апопротеин В.
В целом начальный этап развития атеросклеротического процесса определяется взаимоотношением ЛП с артериальной стенкой. При этом развитию атеросклероза будет способствовать, с одной стороны, наличие дислипопротеидемии атерогенного характера, с другой - повышенная проницаемость артериальной стенки к апо-В, содержащим ЛП.
Аутоантигенные свойства у ДП появляются в результате модификаций структуры ЛП в процессе их катаболизма как в норме, так и при патологии. Состав ЛП при дислипопротеидемиях может претерпевать существенные изменения (например, обогащение ХС или апо-Е), а это безусловно ведет к конформационным изменениям апопротеинов и появлению новых антигенных свойств. Кроме того, в кровоток могут попадать частично деградированные ЛП, подвергшиеся воздействию протеолитических ферментов (например, из артериальной стенки). Известна способность ЛП, содержащих апо-В образовывать растворимые комплексы с гликозаминогликанами и другими компонентами соединительнотканного матрикса. Существенные изменения структуры ЛП и конформации апопротеинов вызывает перекисное окисление липидов. Наконец, ЛП могут активно связывать некоторые вещества экзогенного происхождения (бензпирен, метаболиты микроорганизмов и т.д.), при этом, с одной стороны, могут происходить конформационные изменения апопротеинов, а с другой - они могут служить гаптенами. Нельзя исключить и возможность выработки антител к попавшим в организм чужеродным антигенам, которые могут давать перекрестные реакции с ЛП.
Учитывая способность ЛП подавлять функциональную активность лимфоцитов, можно предположить, что при развитии дислипопротеидемии в первую очередь подавляется функция Т-супрессоров. Это может приводить к образованию аутоантител самой различной специфичности, в том числе и к ЛП.
Однако развитие сенсибилизации к апо-В содержащим ЛП является одним из ведущих, но не единственным этиологическим фактором в развитии атеросклероза. Получены убедительные доказательства, что иммунный комплекс ЛП–антитело является более атерогенным, чем сам ЛП. Захват комплекса ЛП–антитело макрофагами осуществляется как с помощью нерегулируемого эндоцитоза (scavengerpathway), так и при участии Fc-рецепторов к иммуноглобулину, которые обнаружены у эндотелиальных клеток артерий. Они обладают фагоцитарной активностью и могут в условиях гиперхолестеринемии накапливать липидные вакуоли, трансформируясь в клетки, напоминающие пенистые.
В тромболипидной теории нашла отражение точка зрения, высказанная более ста лет назад Рокитанским. Он предполагал, что атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и в первую очередь, из фибрина. С помощью современных гистохимических методов с применением специфических флюоресцирующих сывороток в любой атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фибрина. Недаром эксперты ВОЗ отметили это в определении понятия "атеросклероз".
При повреждении эндотелия может происходить адгезия тромбоцитов в субэндотелиальном пространстве, в частности, на поверхности коллагеновых нитей. Освобождаемая тромбоцитами АДФ способствует агрегации тромбоцитов. Затем происходит образование тромба с участием факторов свертывания крови.
Так как повреждение эндотелия способствует также усиленному проникновении в артериальную стенку ЛП, то создается впечатление, что одновременно протекают два процесса - образование тромба и образование атеросклеротических поражений, хотя первый из этих процессов протекает значительно быстрее. Исследователи пока не в состоянии сказать, является ли тромбообразование в очаге повреждения эндотелия обязательным условием в развитии атеросклеротического процесса, или же оно является независимым, сопутствующим явлением.
Теории плазменной концепции не могли удовлетворить всех исследователей, так как они не давали ответа на ряд вопросов, например, таких как: почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены: почему артерии поражаются в первую очередь в излюбленных местах, а не тотально; почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз выявляется при небольшом содержании липидов в крови.
Кроме того, согласно этим теориям артериальной стенке отводилась пассивная, в лучшем случае второстепенная роль. А ведь скорость фильтрации зависит не только от свойств фильтруемого субстрата, но и от того, каково строение фильтра. В этом смысле артериальная стенка представляет собой довольно сложную в морфологическом отношении ткань со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена.