Розвиткові технології, які розроблені нами на основі концепції Heidelise Als з Гарвардської медичної школи і які застосовувалися у дітей основної групи в перші тижні життя, успішно захищали їх від нефізіологічного впливу на незрілий організм дитини ряду чинників зовнішнього середовища, таких як яскраве світло, шум (екранування кувезу, патент на корисну модель №5555), надмірна тактильна стимуляція з боку медичного персоналу та нефізіологічного позиціонування в кувезі (укладка для кувезу – патент на корисну модель № 14443). Встановлено, що у дітей з ДММТ, при виходжуванні яких застосовувались нові технології, з меншою частотою виникали ВШК 3 ступеня (7,9% проти 25%, р<0,05), хоча було більше ВШК 1 ступеня (84,2% проти 66,7%, р<0,05), рідше формувалась кістозна форма ПВЛ (77,5% проти 95,2%, р<0,05), хоча вдвічі частіше виявлялася перивентрикулярна гіперехогенність (р<0,05). Про позитивний вплив розвиткових технологій виходжування на стан здоров’я дітей з ДММТ та НММТ в неонатальному періоді свідчить також краще набування маси тіла (приріст маси тіла в 35 тижнів скорегованого віку складав 840,7 г при 617,9 г в контролі). Виявилося, що серед дітей, які в неонатальному періоді знаходилися під впливом розвиткових технологій, у віці 3 років було більше здорових дітей, ніж у контрольній групі (62,2% проти 52,4%). Вірогідно зменшувалась кількість дітей з ДЦП (11,2% проти 24,6%; р<0,05). Застосування розвиткових технологій доцільно проводити за такою схемою: на першому етапі, до 32 тижнів постконцептуального віку, проведення захисту новонароджених дітей від ушкоджуючих чинників зовнішнього середовища (яскравого світла, шуму, надмірного маніпулювання); на другому етапі, після 32 тижнів постконцептуального віку, запровадження обережної тактильної (ТПТ, масаж), звукової та психоемоційної (музикотерапія) стимуляції. В групах дітей, які отримували заходи по виходжуванню, що включали стимулюючі процедури, був найбільший відсоток дітей, які вподальшому не мали суттєвих розладів здоров’я. Частка таких дітей була в 1,5 рази більшою (р<0,05), ніж у групі дітей, які виходжувалися без застосування стимулюючих заходів.
Однак, ми далекі від думки, що розвиткові технології здатні повністю вирішити проблему несприятливих наближених та віддалених наслідків патології, асоційованої з ДММТ. Подальші зміни ситуації на краще можливі лише за умови глибокого вивчення патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, і розробки на цій основі нових підходів до діагностики, виходжування та лікування дітей з такими патологічними станами. Дослідження проблеми формування патології на молекулярному рівні показує, що провідними елементами ушкодження мозку зокрема і організму новонароджених в цілому є ексцитотоксичність, оксидативний стрес та цитопатична гіпоксія.
Клінічні дані свідчать, що ушкодження ЦНС у новонароджених з ДММТ вірогідно пов’язані з чоловічою статтю, меншою масою тіла при народженні та меншим гестаційним віком, більш низькою оцінкою за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах та потребою у механічній вентиляції при первинній реанімації в пологовій залі (р<0,05). Ця патологія також асоціюється з більшою потребою у респіраторній підтримці, а також більшою тривалістю ШВЛ. Дітям з важкими ВШК та з ВШК в поєднанні з ПВЛ властива значна гіпопротеїнемія, у них вдвічі частіше реєструється гіпоглікемія, у при ВШК 3-4 ступеня – і гіперглікемія. Новонароджені, у яких в подальшому діагностується ПВЛ, в ранньому неонатальному періоді відрізняються підвищеним рівнем хлоридів та сечовини у крові, причому показник сечовини був і предиктором важкості ПВЛ (р<0,05).
Однак найбільші зміни реєструвалися з боку показників, що відображають гіпоксію, оксидативний та нітрозативний стреси і запальну реакцію. Виразність змін цих показників суттєво залежала від важкості ураження мозку і найбільше проявлялись у новонароджених з важкими ВШК та/або ПВЛ (табл. 1).
Рівень ІЛ-6 був вищим у всіх новонароджених з ураженням ЦНС, вірогідні відмінності мали діти з ПВЛ у порівнянні з умовно здоровими дітьми і з ГІП ЦНС без ознак ПВЛ та ВШК. При поєднанні ВШК та ПВЛ рівень інтерлейкіну був вищим, ніж при ВШК. Аналогічна залежність простежується і щодо рівня ФНП-альфа. Виявлено вірогідну залежність рівня цих цитокінів від важкості ВШК. Рівень ІЛ-6 у дітей з важкими ВШК майже удвічі перевищував такий у дітей з ВШК 1-2 ступеня (відповідно, 29,2±5,11та 51,2±10,5 нг/л, р>0,05), а показник ФНП-альфа – утричі (126,0±61,8 та 406,9±41,2 нг/л, р<0,01).
Рівні малонового діальдегіду та карбонільних груп білків у хворих на патологію ЦНС дітей перевищували рівні умовно здорових, вірогідне перевищення було у групах ВШК та ПВЛ. У дітей з ВШК 1-2 ступеня рівень малонового діальдегіду та карбонільних груп білків практично не відрізнялися від умовно здорових дітей, а у дітей з ВШК 3-4 ступеня – перевищували вдвоє (відповідно, 4,73±0,18 та 8,45±0,38 ммоль/л, р<0,01).
Водночас і зміни, які нейросонографічно маніфестують пізніше, на 3-4 тижнях життя, у вигляді ПВЛ та мають важливе прогностичне значення, також супроводжуються значними порушеннями метаболізму на першому тижні життя. Тому ми проаналізували, яким чином досліджувані показники залежать від важкості ПВЛ за розміром перивентрикулярних кіст (табл.2).
Отримані дані дозволяють вважати показники запальної реакції, оксидативного та нітрозативного стресу та гіпоксії не лише чутливим предиктором ПВЛ, але і показниками які визначають важкість ураження перивентрикулярної зони. Тобто запальний синдром, цитопатична гіпоксія та оксидативний і нітрозативний стрес є взаємопов’язаними патогенетичними ланками загального механізму формування патології мозку у дітей з ДММТ.
Ураження мозку у більшості дітей поєднувалися з іншими видами патології, тому ми спробували оцінити внесок досліджуваних маркерів у формування ушкодження мозку в групах, які відрізнялися за наявністю чи відсутністю цієї патології, але суттєво не різнилися за типом і важкістю уражень мозку. Вплив дихальних розладів оцінено в групах дітей, які відрізнялися за ступенем дихальної недостатності. Ми виходили з того, що переважна більшість дітей в перші дні після народження переносила РДС, який у значної кількості дітей ускладнився набутою пневмонією. Частина дітей страждала на вроджену пневмонію, яка також супроводжувалася дихальною недостатністю.
Виявилося, що рівень прозапальних цитокінів суттєво не різнився в залежності від важкості ДН, але така різниця була щодо рівнів малонового діальдегіду, карбонільних груп білків, нітратів та нітритів, сечової кислоти, гіпоксантину та ксантину, лактату. Наприклад, якщо рівень малонового діальдегіду та екскреція гіпоксантину і ксантину у дітей з ДН 0-1 ступеня становили 5,18±0,39 ммоль/л та 47,7±1,72, мкмоль/ммоль креатиніну, відповідно, то у дітей з ДН 2-3 ступеня важкості - вже 6,80±0,45 та 70,7±2,94, р<0,05. Таким чином у дітей з важкою ДН реєструються більш важкі прояви оксидативного, нітрозативного стресу та цитопатичної гіпоксії, незважаючи на здавалось би ефективну респіраторну підтримку за показниками сатурації кисню, ЧД, ЧСС та АТ. Звідси випливає висновок, що традиційно використовувані у клінічній практиці тести адекватно не відображають ступінь тканинної гіпоксії і її адекватне виявлення можливе лише за допомогою вищезазначених метаболічних показників. Ці висновки підтвердив і кореляційний аналіз, який виявив зв’язок середньої сили між екскрецією сечової кислоти, гіпоксантину і ксантину та важкістю ДН і тривалістю ШВЛ (r=0,50-0,54), в той час як коефіцієнти кореляції зазначених показників з показником сатурації гемоглобіну киснем становили лише 0,28-0,31.
Серед дітей з ураженням мозку ми виділили підгрупи дітей з наявністю інфекційно-запальних захворювань та без таких. Критерієм віднесення дітей у підгрупу з наявністю інфекційно-запальних процесів була наявність після народження вродженої пневмонії чи генералізованої форми внутрішньоутробної інфекції, набутої пневмонії.
Виявилося, що ФНП-альфа у дітей з ГІП мозку та інфекційно-запальними захворюваннями майже в 5 разів перевищував рівень дітей без інфекцій, а рівень ІЛ-6 був вищим у 2,8 рази. У дітей з ВШК, ПВЛ та наявністю інфекційних захворювань рівні ФНП-альфа та ІЛ-6 також перевищували в 2,1 та 1,85 рази, відповідно, р<0,05. Звертає на себе увагу, що навіть у дітей, у яких клінічно не реєструвалися інфекційно-запальні захворювання, рівні ІЛ-6 та ФНП-альфа у порівнянні з дітьми без ВШК та ПВЛ були вищими в 2,7 та 2,2 рази, р<0,05. Це підтверджує провідну роль прозапальних цитокінів як у дітей з клінічно маніфестованими інфекційно-запальними захворюваннями, так і без явних ознак таких у формуванні важкої патології мозку у новонароджених з ДММТ. Показники оксидативного та нітрозативного стресу були вірогідно вищими у дітей з інфекційно–запальними захворюваннями, суттєво не відрізняючись між групами дітей з наявністю ВШК та ПВЛ та без цих важких уражень мозку. А от маркери гіпоксії (сечова кислота та лактат) суттєво не відрізнялися в залежності від наявності інфекційно-запальних захворювань у дітей без ВШК та ПВЛ.
Для встановлення ролі запального процесу, оксидативного і нітрозативного стресу, цитопатичної гіпоксії в формуванні уражень мозку і інших органів був використаний метод персентилів та кореляційний аналіз (таблиця 3).
Оцінка за методом персентилів продемонструвала вплив рівня прозапальних цитокінів на розміри кіст і стійкої перивентрикулярної гіперехогенності. Зокрема, якщо в групі дітей з низьким рівнем прозапальних цитокінів розмір кіст складає в середньому 2,80 мм, то у дітей з проміжним, а особливо з високим рівнем цитокінів, відповідно, в 1,4 та 2,7 разів більше. Ще тісніший зв’язок простежується щодо величини стійкої перивентрикулярної гіперехогенності – якщо у дітей з низьким рівнем прозапальних цитокінів її розмір був 58,0, то у дітей з проміжним, а особливо з високим рівнем цитокінів, відповідно, – в 4,2 та 7 разів більше. Причому, слід враховувати, що рівні цитокінів визначалися у перші дні життя дітей, а нейросонографічна маніфестація ПВЛ має місце на 3-4 тижнях життя, тобто рівень прозапальних цитокінів можна вважати предиктором важкості майбутньої ПВЛ. Знайдено також зв’язок між рівнем прозапальних цитокінів і тривалістю кисневої підтримки та тривалістю ШВЛ зокрема. Діти з низьким рівнем цитокінів потребували кисневої підтримки в середньому 12 днів. Діти з помірним та високим рівнем, відповідно, в 1,25 та 1,94 рази більше. Ще тісніший зв’язок виявлено з тривалістю ШВЛ - 0,7 дня у дітей з низьким рівнем цитокінів, з помірним та високим рівнем, відповідно, у 5,5 та 13 разів довше. Між рівнем ІЛ-6 та ФНП-альфа, з одного боку, та розміром кіст чи площею периветрикулярної гіперехогенності, з другого боку, знайдено вірогідний прямий кореляційний зв’язок середньої сили (r=0,5-0,6; р<0,05).