АПОПТОЗ. МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА
Определение апоптоза. Апоптоз – феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни – блокирование этой суицидальной программы.
Апоптоз реализуется для клеток:
= старых, отживших свой срок;
= клеток с нарушениями дифференцировки;
= клеток с нарушениями генетического аппарата;
= клеток, пораженных вирусами.
Морфологические признаки апоптоза.
= сморщивание клетки;
= конденсация и фрагментация ядра;
= разрушение цитоскелета;
= буллезное выпячивание клеточной мембраны.
Особенность апоптоза – апоптоз не вызывает воспаления в окружающих тканях.Причина - сохранность мембраны и → изоляция повреждающих факторов цитоплазмы до полного завершения процесса (О2- , Н2О2 , лизосомальные ферменты). Эта особенность – важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О2, Н2О2, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления.
Процесс апоптоза - может быть разделен на 2 (две) фазы:
1.Формирование и проведение апоптических сигналов – фаза принятия решения.
2.Демонтаж клеточных структур – эффекторная фаза.
1-я фаза – принятия решения (=формирование и принятие апоптических сигналов). Это фаза принятия стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов, может быть 2 (два) типа сигнальных путей:
1) повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикоидов и т.д.
2) активация рецепторов «региона клеточной смерти». Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток. К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся: а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз); б) Fas-R(к ); в)CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз).
В зависимости от типа сигнала, существует2 (два) основных способа апоптоза: а) в результате повреждения ДНК;
б) в результате самостоятельной активации рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК.
2-я фаза – эффекторная (=демонтаж клеточных структур. Основные фигуранты эффекторной фазы:
= цистеиновые протеазы (каспазы);
= эндонуклеазы;
= сериновые и лизосомальные протеазы;
= протеазы, активированные Ca++ (кальпейн)
Но! Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур – каспазы.
Классификация каспаз - 3 (три) группы:
= эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7.
= индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10.
= активаторы цитокинов – каспазы 1, 4, 5, 13.
= Эффекторные каспазы – каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических событий, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз.
= Индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10.Основные индукторы – каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм – расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз.
Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути:
1.При повреждении ДНК задействован сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9.
2.При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8.
Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК)
Повреждение ДНК
Активация гена р53 и продукция соответствующего белка
Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (BAX и BID)
Образование белков этих генов
Активация каспазы 9
Активация каспазы 3
Активация других каспаз и протеаз
Апоптоз
Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «региона клеточной смерти»)
Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти»
Активация каспазы № 8
Независимая активация каспазы № 3
Активация других каспаз и протеаз
Апоптоз
Регуляция апоптоза. Исследования последних лет привели к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. Следовательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной программы. Основная задача регуляции апоптоза – держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов.
Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза.
Ингибиторы апоптоза (=антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки.
Пример: Белки семейства IAP – подавляют активность каспаз 3 и 9. Запомнить: один из этих белков (Survin) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии
Активаторы апоптоза (=проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: а) гены семейства BCL-2 (BAX и BID); б) гены Rb и P53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint.
Резюме. Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли.
ПРИНЦИПЫ ПРФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ
Профилактика опухолей
1.Раннее выявление и лечение предраковых заболеваний – массовые профилактические осмотры населения, особенно лиц с повышенным риском. Это работники химической промышленности, шахтеры, рентгенологи, работники АЭС.
2.Раннее выявление и лечение дисгормональных состояний – исходя из значимости эндокринных нарушений в канцерогенезе.
3.Борьба за чистоту окружающей среды.
4.Борьба с вредными привычками и обычаями.
Принципы лечения опухолей
1.Оперативное вмешательство – хирургическое удаление опухоли в пределах здоровых тканей.
2.Химиотерапия – а) цитостатические препараты; б) противоопухолевые антибиотики.
3.Облучение – применение ионизирующей радиации.