—при підготовці розроблюваної хіміко-фармацевтичної продукції для доклінічного і клінічного вивчення й постановки нової продукції на виробництво;
— серійному виробництві хіміко-фармацевтичної продукції та напівпродуктів для неї;
— складанні виробничих інструкцій з техніки безпеки, промислової санітарії та протипожежних заходів;
— розробці та здійсненні заходів утилізації відходів виробництва, знешкодження та очищення промислових стоків та викидів в атмосферу;
— встановленні техніко-економічних нормативів, у тому числі норм витрачання сировини та матеріалів;
— проектуванні промислового виробництва.
Залежно від стадії розробки продукції, ступеня освоєння технології виробництва або мети здійснюваних робіт регламенти бувають двох категорій:
— технологічні тимчасові регламенти (ТТР);
— технологічні промислові регламенти (ТПР).
За тимчасовими технологічними регламентами виконують лабораторні й дослідно-промислові роботи, виготовляють пробні партії лікарських засобів для проведення доклінічних і клінічних досліджень. ТТР є документом на право одержання дозволу до медичного застосування лікарських препаратів і затвердження тимчасової фармакопейної статті.
За ТТР дозволяється реєструвати і робити разові та промислові серії лікарських препаратів для оптової реалізації при невеликих обсягах виготовлення продукції, що встановлюються окремим рішенням Технологічної комісії Держкоммедбіопрому. Термін дії ТТР — до трьох років.
У відповідності з технологічними промисловими регламентами здійснюється серійне виробництво хіміко-фармацевтичної продукції; ТПР є основним документом для реєстрації лікарського препарату в Україні. Термін дії ТПР — не більше п'яти років.
Технологічний регламент незалежно від типу має містити розділи, а саме:
1.Характеристика готової продукції.
2.Схеми виробництва і технологічного процесу:
—блок-схема виробництва;
—характеристика сировини, матеріалів і напівфабрикатів;
—опис стадій технологічного процесу;
—матеріальний баланс.
3.Контроль виробництва.
4.Додатки:
—перелік технологічних інструкцій виготовлення;
—перелік форм протоколів.
Технічний регламент має такі розділи:
1.Загальна характеристика виробництва.
2.Апаратурна схема, специфікація устаткування і контрольно-вимірювальних приладів.
3.Експлуатація технологічного обладнання і контрольно-вимірювальних приладів.
4.Загальна схема системи контролю якості.
5.Безпечна експлуатація виробництва та охорона навколишнього середовища.
6.Загальний перелік виробничих інструкцій.
7.Інформаційні матеріали:
—додаток про технічний стан виробництва;
—інформаційний додаток про лікарський засіб;
—протоколи валідації виробництва.
Дотримання всіх вимог технологічного регламенту обов'язкове. Регламент є законом виробництва і відступати від нього неприпустимо.
При виробництві готових лікарських засобів кількість готового продукту разом із побічними продуктами й відходами завжди менша за кількість вихідних матеріалів із-за наявних на кожному виробництві матеріальних втрат, рівень яких залежить від досконалості технологічного процесу.
Це явище ілюструється так званим рівнянням матеріального балансу, що має вигляд:
С1=(С2 +С3 +С4) + С5.
Матеріальний баланс — співвідношення між кількістю вихідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і проміжної продукції (С1), використаних у виробництві, і кількістю фактично отриманої готової продукції (С2), побічних продуктів (С3), відходів (С4) і втрат (С5), тобто співвідношення теоретично можливого і практично отриманого виходу готової продукції. У разі, якщо побічні продукти виробництва відсутні, рівняння матеріального балансу спрощується:
С1= С2 + С5.
Матеріальні втрати при виробництві лікарських препаратів бувають різного походження, тому їх розподіляють на кілька груп:
—механічні, які виникають здебільшого при відсутності або недостатній механізації переміщення матеріалів під час переробки (проливання рідини, розпилення, утруска, бій і т. ін.);
—фізико-хімічні, що спостерігаються у разі проведення технологічного процесу без урахування фізико-хімічних властивостей лікарських речовин (неповне екстрагування діючих речовин із лікарської рослинної сировини, втрати легколетких розчинників під час фільтрації, ефірного масла при випарюванні тощо);
—хімічні, що можливі внаслідок недотримання або непра- вильного вибору параметрів проведення хімічних реакцій (син- тезу).
Матеріальний баланс має велике практичне значення, тому що він зумовлює ступінь досконалості технологічного процесу. Чим повніше він складений, тим детальніше вивченою є технологія даного препарату. Чим менше в балансі різного роду втрат, тим правильніше здійснюється процес виробництва. Iнавпаки — чим більше в балансі матеріальних втрат, тим менш досконалою вважається технологія цього препарату.
Матеріальний баланс лежить в основі регламенту виробництва і дає можливість оцінити рівень організації технологічного процесу, порівняти ефективність його проведення на різних виробництвах, що випускають однойменну продукцію.
Матеріальний баланс складається на підставі проведеного експерименту на одиницю продукції, що випускається, на один виробничий потік або потужність усього виробництва. Для нових виробництв його складають за даними проекту, для діючих — за досягнутими показниками роботи в останній рік перед затвердженням регламенту. Його переглядають тільки в разі включення у технологічний процес (чи виключення з нього) операцій або стадій, що значно впливають на витрати сировини чи кількість відходів.
Матеріальний баланс може бути поданий як у вигляді алгебраїчного рівняння, так і у формі таблиць надходження й витрат матеріалів, що є характерним для технологічних регламентів виробництва готових лікарських засобів. У прибутковій частині балансу зазначається кількість матеріалів, уведених у виробництво, а у видатковій частині — кількість отриманих матеріалів і втрат. У підсумку прибуткова і видаткова частини балансу повинні складати однакові суми.
Складається матеріальний баланс як для технологічного процесу загалом, так і на кожну окрему стадію або технологічну операцію (постадійний матеріальний баланс). Він може охоплювати всі матеріали (загальний, сумарний баланс) або кожний окремий компонент. Матеріальний баланс складається на одну серію продукції за об’єктивними результатами запропонованого рівня технології виготовлення лікарських засобів.
У регламентах виробництва слід подавати дві таблиці матеріального балансу для кожної серії продукції. У першій таблиці для кожної стадії технологічного процесу наводяться дані про види й кількість (масу, об’єм, молярну масу, штуки) сировини, напівпродуктів, матеріалів, відходів і готових продуктів, витрачених і отриманих у процесі виробництва. Послідовність стадій виробництв відображається блок-схемою технологічного процесу.
Таблиця складається для однієї серії готової продукції (напівпродукту). Визначення серії подано у відповідній нормативній документації.
Постадійний матеріальний баланс можна відобразити у вигляді таблиці.
Залежно від особливостей сировини баланс на деякі стадії виробництва ведуть не тільки за технічною масою матеріалів (графа 3), але й за кількістю основної речовини (графа 4). Наприклад, для спирту — за абсолютним спиртом, для таблеток, капсул, мазей і т. д. — за вмістом діючих речовин, для рослинної сировини — за екстрактивними речовинами, вологою або діючими речовинами.
Наводимо приклад розрахунку спирту 96%-вого для одержання настойки.
Розрахунок здійснюють таким чином:
Технічна маса 96%-вого спирту етилового на одну серію складає 389,48 кг.
Об’єм 96%-вого спирту етилового при цьому складатиме 482,33 л (V= т/р, 389,48/0,8075).
Знаходимо кількість абсолютного спирту в літрах, що міститься в 389,48 кг 96%-вого спирту. В алкогометричній таблиці №1 ДФ XI(вип. 1) знаходимо, що в 100 г 96%-вого спирту міститься 119,04 мл абсолютного спирту, отже, в 389,48 кг міститься 463,63 л абсолютного спирту.
Об’єми розчинів різних концентрацій (графа 6) зазвичай не підсумовують у зв'язку з можливим явищем контракції.
Під найменуваннями відходів і втрат указують сировину, матеріали і напівпродукти, що містяться в них. За наявності у відходах і втратах великої кількості інґредієнтів дозволяється не перелічувати їх, а лише вказати сумарну кількість.
Графа 5 заповнюється для виробництв, пов'язаних із хімічними перетвореннями, а графа 7 — для виробництв готових лікарських засобів.
Значення об’єму рідин у графі 6 не виключає даних про їх маси в графах 3—5.
Матеріальний баланс складається з припустимих показників якості сировини, а при завантаженні здійснюється перерахунок на їх вміст у відповідності з даними аналізу. Фактичні дані відображаються в операційному листку (протоколі виготовлення). Зазначені в матеріальному балансі втрати — це межа, яку не можна перевищувати.
Зведений матеріальний баланс серії продукції подається також у вигляді таблиць, в яких наводяться відомості про види й кількість витраченої сировини та напівпродуктів (колонка «Витрачено») і отриманих продуктів у процесі роботи (колонка «Одержано»).
При складанні таблиці можливі варіанти з використанням одиниць вимірювання, введенням додаткових колонок (кількість у штуках, маса в кілограмах тощо).
У графах 3 і 4 після найменування кінцевого продукту і зазначення його кількості вказують найменування і сумарний вміст відходів. Після кожної із цих позицій подають найменування і кількість речовин, які містяться відповідно у відходах.