Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой, протекает практически до конца.
Органические соединения, имеющие сложноэфирные, амидные, лактонные, гликозидные и некоторые другие связи, легко подвергаются гидролизу в водных растворах с образованием двух и более веществ.
Аналогично сложным эфирам гидролизуются амиды кислот, например, никотинамид. Однако в этом случае гидролиз протекает очень медленно и возможен только при нагревании с раствором гидроксида натрия. Гидролизу подвергаются также полисахариды и сердечные гликозиды. При стабилизации различных органических веществ рекомендуется использовать различные стабилизаторы.
Изменение рН среды не является единственным способом стабилизации лекарственных веществ в растворах. В последнее время
используются ПАВ (мицеллообразование), ВМС (образование более стойких комплексных соединений) и др.
2.2 Окисление
Окисление - процесс, являющийся одной из причин разложения лекарственных веществ. Некоторые из них (производные фенолов) окисляются, находясь в кристаллическом состоянии, процесс окисления заметно активизируется при растворении. Особенно легко окисляются лекарственные вещества, проявляющие активные восстановительные свойства (альдегиды, гидрозиды, производные фенотиазина и др.). Признаки окисления - изменение окраски лекарственного вещества или его раствора, появление ополисценции.
Лекарственные средства, разрушающиеся под влиянием света и кислорода, становятся непригодными к применению, а в некоторых случаях опасными для здоровья. Например, обнаружено, что введение в организм адренохрома (окисленного адреналина) может быть причиной появления галлюцинаций. Поэтому раствор адреналина гидрохлорида после вскрытия флакона нужно использовать как можно быстрее. Известно также, что продукты окисления резорцина обладают рвотным действием, а хлороформ под действием кислорода воздуха на свету легко образует токсические продукты (фосген, хлор, хлористый водород).
Процесс окисления заметно активизируется при повышенной температуре и влажности, ультрафиолетовом облучении. Процесс окисления катализируют различные примеси.
Очень часто процесс окисления предшествует процесс гидролиза (сульфацил-натрия) или, наоборот, гидролитическое расщепление следует за окислительным процессом (аскорбиновая кислота).
Лекарственные средства могут взаимодействовать также с углекислым газом воздуха: например, оксид магния превращается в карбонат магния основной. В реакцию с СО2 вступают соли щелочных металлов и слабых органических кислот (натриевые соли сульфаниламидов, производные барбитуровой кислоты), неорганические препараты меди, цинка, железа.
Под воздействием света, температуры и при изменении рН среды возможно превращение оптически активного ЛВ в его оптический изомер (реакции рацемизации). Образующиеся оптические изомеры могут обладать сниженным фармакологическим эффектом, не обладать таковым или проявлять токсичность.
2.3 Процессы изомеризации
При хранении лекарственных препаратов могут происходить процессы изомеризации. Реакции рацемизации (образования рацематов) является причиной значительного снижения фармакологического действия лекарственных препаратов, обладающих оптической активностью. Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. В растворе адреналина постепенно происходит процесс рацемизации — образования смеси обоих изомеров. Этот процесс сопровождается заметным снижением активности препарата.
3. Биологические процессы
Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности лекарственных средств и инфицированию человека-Лекарства чаше всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.
Срок годности лекарственных средств может резко снижаться из-за низкого качества упаковки; Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, ПАСКа, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.
4. Влияние условий получения и хранения на стабильность лекарственных веществ
Физические факторы и химические процессы могут оказывать влияние на стабильность лекарственных веществ, начиная с момента их получения и до приема больным.
Стабильность лекарственных веществ во многом зависит от соблюдения условий технологического процесса. При этом важная роль принадлежит степени чистоты исходных продуктов синтеза, растворителей, техническому состоянию аппаратуры, соблюдению требований регламента производства по очистке промежуточных продуктов синтеза, а также качеству исходных веществ, используемых для получения лекарственных форм. Эти факторы могут вызвать побочные химические реакции, привести к образованию веществ, нарушающих нужную степень чистоты и стабильность конечного продукта. Очень важно, чтобы полученное лекарственное вещество строго соответствовало требованиям НТД по всем параметрам.
Стабильность зависит не только от химических, но и от физических свойств лекарственного вещества. Например, в зависимости от условий кристаллизации могут изменяться размер кристаллов, поверхностна) энергия, степень роста кристаллов, оформление их граней и т. д. Физические свойства кристаллов, в свою очередь, оказывают влияние на гигроскопичность, химическую активность, а, следовательно, и на стабильность лекарственного препарата. Форма и размер кристаллов находятся в зависимости от природы, степени чистоты растворителя, температурных условии и продолжительности процесса кристаллизация, наличия сопутствующих веществ. Эти факторы (особенно природа растворителя) влияют, например, на процесс образования полиморфных форм лекарственных веществ.
Известно, что полиморфные формы отличаются по своей стабильности. При хранении может происходить процесс превращения одной полиморфной формы в другую, более стабильную. В то же время нестабильные полиморфные формы (в частности сульфаниламидов, барбитуратов, стероидных гормонов) отличаются более высокой как химической, так и фармакологической активностью. Это вызывает необходимость разработки методов стабилизации более активных полиморфных форм.
Для некоторых групп лекарственных препаратов, в частности биологически активных веществ (гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики), оказалось невозможным повысить стабильность. Малые дозы, в которых применяют эти препараты, в сочетании с непродолжительным сроком годности создают определенные трудности как в их производстве, так и в хранении и применении. Выход из положения был найден в том, что в процессе производства в лекарственные формы вносят избыток этих препаратов до ПО—120%. При хранении в течение определенного срока происходит снижение фармакологической активности, обусловленное
уменьшением концентрации препарата до 80—90%. Эта технологическая операция носит название избыток для производственных целей. Она привела к необходимости допускать в фармакопеях пределы содержания таких препаратов в лекарственных формах от 90 до 110% и даже от 80 до 120% для некоторых антибиотиков и гормонов.
Учитывая влияние физических и химических факторов на стабильность лекарственных веществ, можно сделать вывод, что важная роль принадлежит условиям хранения. В ГФ СССР эти условия оговорены в виде общих указаний. Обычно они отражают влияние какого-то определенного фактора или группы факторов.
Так, если необходимо предохранить лекарственное вещество от окисляющего воздействия кислорода воздуха и излишней влажности, то в ГФ СССР или другой НТД указывается, что его следует хранить в хорошо укупоренной таре или в склянках с притертыми пробками. Когда процесс разрушения происходит под действием света, то указывается на необходимость хранения в защищенном от света месте или в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Если влияют на стабильность и свет и влага, то указано, что хранить следует в таре, предохраняющей от действия света и влаги, а когда лекарственное вещество разрушается под действием света, влаги, температуры, то указывается, что его следует хранить в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте; в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом месте; в банках темного стекла, плотно закрытых пробками, залитыми парафином, в сухом, защищенном от света месте. При хранении предусматривается уменьшение окисляющего воздействия кислорода воздуха, которое активизируется под влиянием света, влаги и температуры.
Для некоторых лекарственных веществ в ГФ СССР указан температурный режим хранения. Так, антибиотики тетрациклинового ряда, а также канамицина моносульфат, оксациллина натриевую соль, феноксиметилпенициллин, стрептомицина сульфат хранят при комнатной температуре, а новобиоцина натриевую соль, никодин — не выше 20°С, тиофосфамид — не выше 10°С