Образование в просвете канальцев миоглобиновых или гемоглобиновыж слепков приводит к прямому повреждению эпителиоцитов почечных канальцев. Токсическое действие гемоглобина и миоглобина на почечную ткань резко возрастает в условиях гиповолемии и наблюдающихся при рабдомиолизе метаболическом ацидозе и резком закислении мочи. Вступая в реакцию с белком Тамма—Хорсфалла, миоглобин может образовывать верастворимые комплексы. Гемоглобин, попавший в первичную мочу, может также индуцировать повреждение канальцевых эпителиоцитов перекислим и свободными радикалами. Распространенность обструкции канальцев во многом определяет степень ухудшения почечной функции и обратимость почечной недостаточности.
4. МОРФОЛОГИЯ
Миоглобин и гемоглобин являются эндогенными токсинами, способными вызывать острый канальцевый некроз, если присутствуют в моче в больших концентрациях. Тем не менее, более значительную роль в развитии некроза канальцев играют ишемия и микроциркуляторные нарушения. Известно, что миоглобин усиливает вазоконстрикцию, подавляя продукцию эндотелиального релаксирующего фактора.
Миоглобинурийный и гемоглобинурийный острый канальцевый некроз имеют гистологические черты, сходные с острым канальцевым некрозом ишемического генеза. На ранних стадиях отмечают отек и некроз отдельных эпителиальных клеток почечных канальцев. Эти единичные некротизированные эпителиальные клетки слущиваются в просвет канальцев, что приводит к оголению канальцевой базальной мембраны. Проксимальные канальцы могут быть расширены, эпителий в них уплощен, щеточная каемка разрушена. В просвете канальцев, особенно дистальных, и собирательных трубочек появляются гиалиновые, зернистые цилиндры. В дистальных канальцах и собирательных трубочках обнаруживают также многочисленные пигментные красно-коричневые цилиндры (гемоглобиновые, миоглобиновые). Интерстиций отечен, в vasarectaчасто наблюдается скопление лейкоцитов. Клубочки и сосуды почек остаются интактными. На более поздних стадиях отмечают признаки регенерации: расширенные канальцы выстланы уплощенным эпителием, ядра эпителиоцитов крупные, обнаруживаются митозы. При гемоглобинурии в проксимальных канальцах обнаруживают гемосидерин, при миоглобинурии в канальцах в составе зернистых цилиндров с помощью иммуногистохимического исследования можно выявить миоглобин.
5. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина рабдомиолиза с миоглобинурийным нефрозом включает собственно признаки поражения мышц, проявления почечного поражения и неспецифические симптомы и синдромы, отражающие формирование системного воспалительного ответа и/или интоксикацию. Следует иметь в виду, что выраженный рабдомиолиз, сопровождающийся массивной миоглобинурией и ухудшением почечной функции, может, иметь минимальные клинические проявления или не характеризоваться ими вообще («амиопатический» полимиозит, часто бывающий паранеопластическим), при этом сывороточная активность КФК может достигать очень высоких значений. При некоторых лекарственных миопатиях, особенно при миопатии, индуцированной статинами, в первую очередь обнаруживаются признаки поражения проксимальных групп мышц верхних конечностей. Специфические клинические признаки гемолиза не описаны.
Диагностика острой пигментной нефропатии во многом основана на результатах изучения анамнеза, почти всегда позволяющего установить причину рабдомиолиза или гемолиза. Как правило, между действием провоцирующего фактора и развитием острой пигментной нефропатии проходит не более 24—48 часов.
Наиболее достоверным признаком рабдомиолиза является увеличение сывороточной активности КФК, которое наблюдается в течение первых 12 часов с момента начала некроза поперечно-полосатых мышц, достигает максимума в течение первых трех суток и, если рабдомиолиз не продолжается, в течение последующих 2—3 суток начинает уменьшаться. Вероятность острой почечной недостаточности максимальна при увеличении сывороточной активности КФК до уровня, превышающего 20 норм (>5000 МЕ/л). Повышение сывороточной активности КФК при рабдомиолизе сохраняется дольше, чем увеличение сывороточной концентрации миоглобина. Рост активности КФК в сыворотке крови дополняется увеличением сывороточной активности АСТ, АЛТ и ЛДГ; определение отдельных фракции последней смысла не имеет. Для диагностики предполагаемого повреждения кардиомиоцитов (например, при болях за грудиной, указывающих на возможный острый коронарный синдром) целесообразно оценивать плазменную концентрацию тропонина Т или I, не экспрессирующихся в поперечно-полосатых мышцах.
Попадание в мочу миоглобина наблюдают, если его концентрация в плазме крови превосходит 1,5 мг/дл. При концентрации миоглобина в моче выше 100 мг/дл последняя приобретает темно-коричневый цвет. При микроскопическом исследовании мочи в ней обнаруживают характерные миоглобиновые или гемоглобиновые цилиндры. Протеинурия остается умеренной.
Наряду с анемией достоверным признаком гемолиза служит повышение сывороточной концентрации неконъюгированного билирубина. Активность печеночных ферментов в сыворотке крови, как правило, не изменяется.
При острой пигментной нефропатии признаки ухудшения фильтрационной функции почек, такие, как гиперкреатининемия, снижение СКФ, быстро дополняются угрожающим жизни повышением сывороточной концентрации калия. Гиперкальциемия быстро сменяется снижением сывороточной концентрации кальция.
При предположении о токсическом (в том числе лекарственном) рабдомиолизе возможно выполнение соответствующих токсикологических исследований. Идиопатический дерматомиозит/полимиозит подтверждает наличие специфического сывороточного маркера — антисинтетазных (анти-Jо) антител, отсутствующих при вторичных, в том числе паранеопластическом, вариантах этого заболевания.
6. ЛЕЧЕНИЕ
При острой пигментной нефропатии необходима регидратация с одновременным увеличением осмоляльности плазмы. С этой точки зрения возможно применение коллоидных и кристаллоидных растворов, а также физиологического раствора. Если в течение 6 часов с момента начала регидратации отмечена тенденция к полиурии, вероятность разрешения острой почечной недостаточности существенно возрастает.
По мере регидратации возможно применение маннитола (однократная внутривенная инфузия 12,5—25 г в течение 15—30 минут) и натрия бикарбоната. Основная цель применения натрия бикарбоната — ощелачивание мочи с уменьшением темпа образования миоглобиновых или гемоглобиновых цилиндров. Польза от применения маннитола, в том числе его способность тормозить нарастание почечной недостаточности, пока в контролируемых исследованиях не доказана.
При развитии гиперкалиемии (> 6,5 мЭкв/л) выполняют экстренный гемодиализ. Эффективность плазмафереза и гемофильтрации при острой пигментной нефропатии достоверно не установлена; тем не менее, в ряде случаев (особенно при острых отравлениях с массивным гемолизом или рабдомиолизом) эти методы могут оказаться полезными. При дерматомиозите/полимиозите целесообразна инфузия глюкокортикостероидов (например, преднизолона по 500—1000 мг/сутки) в сочетании с цитостатиками (циклофосфамидом, циклоспорином).
7. ПРОГНОЗ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Наиболее надежным маркером, позволяющим предсказать развитие острой почечной недостаточности при рабдомиолизе, является сывороточная активность КФК: риск ухудшения почечной функции максимален при уровне КФК, превышающем 5000 МЕ/л. При рабдомиолизе острая почечная недостаточность может стать необратимой. Ухудшение функции почек при пароксизмальных гемоглобинуриях, как правило, носит преходящий характер и прогностически сравнительно благоприятно.
Перспективы в предупреждении острой пигментной нефропатии во многом определяются совершенствованием подходов к раннему выявлению причин рабдомиолиза и гемолиза, в том числе факторов риска возникновения нежелательных эффектов от применения лекарственных препаратов и своевременному их устранению. Препараты с антиоксидантным действием, с патофизиологических позиций способные уменьшать выраженность почечного поражения при миоглобинурии и гемоглобинурии, пока не продемонстрировали своей эффективности в убедительных клинических исследованиях. Возможна разработка селективных мембран или сорбционных колонок, нейтрализующих миоглобин и гемоглобин, которые можно было бы применять при плазмаферезе и гемосорбции.
8. НЕОТЛОЖНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ
1. Мониторинг сывороточной активности КФК, АСТ, АЛТ, креатининемии, СКФ, калиемии, натриемии, кальциемии, показателей, характеризующих кислотно-основное состояние.
2. Регидратация с помощью физиологического раствора и/или коллоидов.
3. Инфузия натрия бикабоната (параллельно с регидратацией).
4. Острый гемодиализ (при калиемии выше 6,5 мЭкв/л и/или ЭКГ-признаках гиперкалиемии).
5. Инфузия преднизолона в сверхвысоких дозах (только при миоглобинурийном нефрозе в рамках активного дерматомиозита / полимиозита).
ЛИТЕРАТУРА
1. Нефрология: неотложные состояния/ Под.ред. Н.А. Мухина. – М.: ЭКСМО, 2010 г.
2. Нефрология: учебное пособие /М.А. Осадчук, С.Ф. Усик, А.М. Осадчук, Е.А. Мишина. – М.: Издательство «Медицинское информационное агенство», 2010г.